[发明专利]4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，更具体地，涉及抗高血压药阿利吉仑(Aliskiren)的中间体的制备技术领域，特别是指一种4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法。

背景技术

4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚主要是用于制备抗高血压药阿利吉仑(Aliskiren)的关键中间体。其结构式如下式I所示：

因为Alikiren有着很好的临床治疗高血压和慢性肾病的效果，目前备受各大制药公司瞩目。在它的结构中有一个关键的片段是由4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚来构建的。

但是，关于4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的合成方法末见有报道。

因此，有必要研发4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，并力求所采用的原料便宜易得、工艺操作简单，适合工业化生产。

发明内容

本发明的主要目的就是提供一种4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，该制备方法合成路线新颖，起始原料便宜易得，工艺操作简单，适于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。

为了实现上述目的，本发明的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法采用了如下的技术方案：

该4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚的制备方法，其特点是，包括以下步骤：

(1)以式II所示的愈创木酚经乙酰化反应制得式III所示的化合物；

(2)所述式III所示的化合物经溴化反应制得式IV所示的化合物；

(3)所述式IV所示的化合物经水解反应得到式V所示的化合物；

(4)所述式V所示的化合物经醚化反应而制得所述4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚；

较佳地，在步骤(1)中，所述乙酰化反应采用的乙酰化试剂是醋酸酐。

较佳地，在步骤(1)中，所述乙酰化反应的反应温度为30-35℃。

较佳地，在步骤(2)中，所述溴化反应的反应溶剂为乙腈，所述溴化反应的采用的溴化试剂为NBS和过氧苯甲酰。

较佳地，在步骤(2)中，所述溴化反应的反应温度为58-62℃。

较佳地，在步骤(3)中，所述水解反应采用的水解试剂为碳酸氢钠水溶液。

较佳地，在步骤(3)中，所述水解反应的水解温度为80-82℃。

较佳地，在步骤(4)中，所述醚化反应的反应溶剂为N，N二甲基甲酰胺，所述醚化反应采用的醚化试剂为3-氯丙基甲基醚。

较佳地，在步骤(4)中，所述醚化反应的反应温度为68-72℃。

本发明的有益效果具体如下：

1、本发明首先以式II所示的愈创木酚先进行乙酰化反应制得式III所示的化合物，然后式III所示的化合物经溴化反应制得式IV所示的化合物，接着式IV所示的化合物经水解反应得到式V所示的化合物，最后式V所示的化合物经发生醚化反应而制得产物，即式I所示的4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚，此合成路线新颖，末见报道，且可得到99％以上含量的产物4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚，收率高，质量好。

2、本发明的乙酰化反应采用的乙酰化试剂是醋酸酐，溴化反应采用的反应溶剂为乙腈，采用的溴化试剂为NBS和过氧苯甲酰，水解反应采用的水解试剂为碳酸氢钠水溶液，醚化反应的反应溶剂为N，N二甲基甲酰胺，醚化反应采用的醚化试剂为3-氯丙基甲基醚，因此，所使用的原料普遍易得且便宜，不涉及昂贵试剂的使用，生产成本较低。

3、本发明以愈创木酚为起始原料通过乙酰化，溴化，水解和醚化几步常规反应制备4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲醚，合成方法操作简便、反应周期短，易于操作，适合于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。

具体实施方式

为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。

下述具体实施例的反应方程式大致如下所示：

实施例

1、乙酸-2-甲氧基苯酯的制备