[发明专利]补体抑制剂在制备用于预防或抑制组织损伤的药物中的用途

说明书

本申请是2004年2月20日提交的题为“凝集素途径特异性补体抑制剂在制备用于预防或抑制组织损伤的药物中的用途”的中国专利申请No.：200480004540.1的分案申请。

对相关申请案的交叉参考

本申请案主张优先于2003年2月21日提出申请的美国临时申请案第60/449,069号，其揭示内容以引用方式并入本文中。

技术领域

本发明概言之涉及用于预防与治疗组织损伤的方法和组合物，且具体而言涉及用于预防和治疗与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的方法和组合物。

背景技术

免疫系统补体

免疫系统可保护身体免受病原细菌、病毒、寄生虫及其他有害生物体的侵害。免疫系统分为两个部分：体液系统和细胞系统。一般而言，体液系统包括补体系统并产生可防御病原体的抗体。补体系统或简言为补体涉及可协助抗体进行宿主防御的蛋白质的产生。补体系统是天然免疫的一不可分割部分。补体不但可区分“自身”与“非自身”，而且可区分“正常自身”与“经改变的自身”。补体是包括至少30个表面结合可溶蛋白的一组蛋白。通过在56℃下加热血清30分钟会破坏某些可溶蛋白的活性。补体蛋白参与用于调理吞噬作用的微生物调理作用、通过裂解来直接杀灭微生物、白细胞对于炎症位点的趋化吸引、白细胞的激活及免疫复合体的加工。

补体蛋白可在一连锁反应中发挥作用，其中一蛋白质的结合或激活可促进连锁反应中下一蛋白质的结合或激活。连锁反应的激活会引起释放可促成炎症反应的被称作过敏毒素(C3a、C4a及大部分有效C5a)的生物活性小肽，并最终形成一可裂解靶细胞的膜攻击复合体(C5b-9)。不同的补体分子可由不同细胞类型合成，例如，成纤维细胞和肠上皮细胞可生成C1，而大部分组成是在肝中合成。

补体系统的组成及机制已为人们所熟知。基本上，存在三个补体途径：传统途径、凝集素途径和旁路途径。传统途径主要由含有抗原及IgG或IgM的免疫复合体触发，但也可由例如C-反应性蛋白等其他作用剂触发。凝集素途径通过甘露糖结合凝集素(MBL)或纤维胶凝蛋白(ficolin)结合到异质表面上的碳水化合物结构(例如，甘露聚糖)上来触发。旁路途径主要由重复多糖及其他聚合体结构(诸如发现于细菌上的那些聚合体结构)来触发。

当C1q(C1qrs复合体的一部分)的球形结构域结合到IgM或多个IgG分子的Fc片段上时，传统途径得到激活。在钙离子存在下，该结合会引起两个C1r分子的自身催化激活。C1r分子可激活两个C1s分子。C1s是一可使C4a自C4b解离的丝氨酸蛋白酶。C4b立即结合到靶细胞表面上的邻近蛋白质或碳水化合物上，并随后在镁离子存在下结合到C2上。C1s可使C2b从该复合体上解离下来，生成传统途径的C3转化酶，C4b2a。C3转化酶可使许多C3分子解离成C3a和C3b。一些C3b分子返回结合到C4b2a上以生成传统途径的C5转化酶，C4b2a3b。C5转化酶可使C5解离成C5a和C5b。C5b结合到细胞表面，引发膜攻击复合体(MAC)的形成。

“凝集素途径”除了由结合到细菌表面末端甘露糖基团的钙相依凝集素MBL引发外皆与传统途径类似。MBL是一由相同多肽链构成的亚基的寡聚物，各个多肽链皆含有一富含半胱氨酸的结构域、一胶原样结构域、一颈结构域以及一碳水化合物识别结构域。所定义的MBL包括若干不同大小的这些寡聚物。MBL是C1q的类似物。当MBL结合到其靶物(例如，甘露糖或N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc))上时，这种相互作用会引起被称为MASP1、MASP2和MASP3(与甘露聚糖结合凝集素相关的丝氨酸蛋白酶)的三个丝氨酸蛋白酶的激活，其类似于C1r和C1s。其中，MASP2负责将C4解离成C4b和C4a，并负责将C2解离成C2a和C2b。然后，C2a和C4b相结合以形成传统途径的C3转化酶。从这一点开始，凝集素途径与传统途径相同。