[发明专利]苯并咪唑联苯衍生物及其在制备预防和/或治疗高血压的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型苯并咪唑联苯衍生物，更具体地，本发明涉及适用作预防或治疗循环系统疾病例如高血压、肾炎、中风以及代谢疾病比如糖尿病等的药物。

背景技术

血管紧张素(Angiotensin)，亦称血管收缩素、血管张力素，是一种寡肽类激素，是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system)的重要组成部分。血管紧张素能引起血管收缩，升高血压。

血管紧张素原(Angiotensinogen)是一种主要由肝脏持续合成并释放入血液循环的α-2球蛋白。它属于丝氨酸蛋白酶抑制物超家族(serine protease inhibitors，serpin)。血管紧张素I(Angiotensin I)由肾素作用于血管紧张素原形成。肾素是由肾球旁细胞分泌的，肾素能催化血管紧张素原亮氨酸与缬氨酸间的肽键水解产生十肽血管紧张素I。血管紧张素I经血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Emzyme，ACE)剪切C-末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素II(Angiotensin II，AngII)。血管紧张素II是一种可通过内分泌(endocrine)、自分泌(autocrine)/旁分泌(paracrine)以及胞内分泌(intracrine)而发挥作用的激素。

血管紧张素II的收缩血管作用是去甲肾上腺素的40倍，是已知天然存在升压物质中作用最强激素之一，它有强烈的缩血管及促血管增生作用，能促使血管形成动脉粥样硬化，促使肾上腺皮质分泌醛固酮，增加水钠潴留，降低血钾；抑制肾脏肾素释放，促进前列腺素的释放，增加肾小管对Na⁺的重吸收；使大脑和垂体分泌精氨酸加压素(AVP)和促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋交感神经释放去甲肾上腺素，使血压升高；对心脏使心肌收缩加强，引起心室肥厚和重塑；它可使缓激肽分解加快。血管紧张素II对周身每个系统及每个器官均有作用，但主要对血压和肾功能，它在很短的时间内即可使血管收缩、醛固酮分泌、缓肽分解加快使血压升高。

血管紧张素II通过与各种组织细胞膜上的特异性受体结合发挥其作用。血管紧张素II受体有4种亚型，其中I型受体(AT1 R)主要分布在人体的血管、心脏、肾脏、脑等部位，主要功能有缩血管、潴钠、抑制肾素分泌、激活交感神经系统，与心肌肥大、纤维化、心律失常等有关，即有心血管、肾脏和中枢神经系统的作用，在心衰的发生发展中起重要作用。已知的血管紧张素II作用都是通过AT1受体所介导的，刺激心肌组织的细胞生长及正性变时变力效应、刺激血管平滑肌细胞分裂增殖、收缩血管平滑肌、刺激交感神经增加神经递质的释放、刺激血管加压素及醛固酮分泌释放、控制摄水及尿钠排泄。

当血管紧张素II和I型受体结合后使G蛋白激活络氨酸激酶，络氨酸激酶可激活磷脂酶C(PLC)，PLC使磷脂酰肌醇的磷酸二脂键裂解而生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG)，从而激活细胞内两条信号传导路，一条是IP3促使细胞内贮存的Ca²⁺释放，从而引起细胞内游离钙升高，与PG一起激活蛋白激酶(CPKC)，引起细胞的蛋白质合成；另一条信号传导路是通过蛋白激酶的级联放大，激活丝裂原缴活的蛋白激酶(MAPK)，MAPK进入细胞核内促进许多原癌基因的表达，进一步促进细胞的分裂和增生。这两条通路之间不仅相互配合，还同其它分子以更为复杂途径相互作用；激活PLA2产生花生四磷酸；激活PLD产生磷脂酸和磷脂胆碱；激活电压依从性Ca²⁺通道；激活JAK-STAT通路；抑制腺苷酸环化酶的活性等。

ATII受体拮抗剂主要通过阻滞1型ATII受体(AT1)而起到舒张血管和降压作用。与ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂)相比，其对RAS系统的阻滞作用更特异、更完全；并且不引起缓激肽堆积，因此，ATII受体拮抗剂可以是治疗循环系统疾病例如高血压等的有效药物。

目前，临床上使用了具有这样结构特征的药物如氯沙坦、坎地沙坦西酯、奥美沙坦等。中国发明专利ZL200580013073.3公开了一种苯并咪唑联苯衍生物及其作为ATII受体拮抗剂的用途，所述苯并咪唑联苯衍生物具有优越的安全性且具有强烈且长期的降压作用，可长期稳定控制血压。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的苯并咪唑联苯衍生物，以提供在临床上更为有效的预防或治疗循环系统疾病例如高血压的药物。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

具有通式(I)的苯并咪唑联苯衍生物：