[发明专利]5α-雄甾(烷)-3β,5,6β-三醇在制备神经元保护药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物5α-雄甾(烷)-3β，5，6β-三醇(简称YC-6)的新药物用途。

背景技术

急性缺血性脑卒中的治疗主要通过两个途径：一为溶解血栓，二为神经保护，后者指在急性缺血性脑卒中的治疗中，阻止缺血引起的脑组织一系列的病理及生化反应，干扰缺血瀑布反应的各个环节，延长神经元存活的药物或措施。

当前，急性缺血性卒中的神经保护剂治疗已成为脑卒中治疗的研究热点，许多神经保护剂目前正在临床开发试验中，其作用机制在于通过阻断由缺血所致各种有害病理过程的发生，从而防止或局限缺血所引起的脑损害，减少脑组织死亡和促进功能恢复。由于神经保护剂可减少脑梗死面积，不引发出血，无溶栓、抗凝治疗过程中出现的出血并发症，用前无需进行详细的病因鉴别诊断，使得早期治疗成为可能，因而神经保护剂的治疗效果和前景，是令人鼓舞的。

然而，迄今为止还没有发现已证明为安全有效的神经保护剂，目前正在进行临床试验的、具有潜在临床应用前景的药物有钙通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)、钙通道调节剂、谷氨酸释放抑制剂、γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂、自由基清除剂、抗细胞间黏附分子抗体等。

在众多化合物中，神经活性甾体对神经保护具有广泛效应而日益受到关注。这些神经活性甾体水平与中枢神经系统(central nervous system，CNS)疾病的发生发展相关，对神经元损伤、死亡以及多种中枢神经系统疾病有显著调节作用。上世纪80年代，科学家们开始把这些天然存在或人工合成的，在神经组织具有活性的甾体激素命名为神经活性甾体(neuroactive steroids，NAS)。目前临床上已将这些甾体激素作为替代疗法运用于临床。雌激素是已知神经保护作用最强的NAS之一，绝经妇女卵巢停止产生雌激素，可引起β-淀粉样蛋(beta-amyloid protein，Aβ)沉积，导致阿尔茨海默病(AIzheimer s disease，AD)。而给予雌激素能明显降低大脑的Aβ水平，临床上将雌激素用于AD的治疗，收到良好的效果。有研究表明，别孕烯醇酮可以保护由缺氧和谷氨酸引起的体外培养海马神经元不可逆的神经毒性损伤。5α-雄甾(烷)-3β，5，6β-三醇(YC-6)是我们在神经甾体研究过程中发现的具有神经保护作用的化合物，其化学结构如图如示。据我们的文献检索，到目前为此，未见YC-6药理作用的报导，也没有YC-6对神经组织具有活性或具有神经保护作用的研究报导。

5α-雄甾(烷)-3β，5，6β-三醇的结构式

发明内容

本发明的目的在于提供5α-雄甾(烷)-3β，5，6β-三醇在制备神经元保护药物中的应用，从而为神经元疾病的治疗提供一种新药物。

我们的研究表明，5α-雄甾(烷)-3β，5，6β-三醇(简称YC-6)可明显抑制谷氨酸诱导的小脑颗粒神经元、皮层神经元和脊髓运动神经元的兴奋性毒性损伤，提高神经元的存活率，降低乳酸脱氢酶的释放，并呈剂量依赖关系，最低有效浓度为1μM。YC-6可明显抑制缺氧引起的大脑皮层神经元损伤，呈剂量依赖关系，最低有效浓度为2.5μM。

为了证实YC-6在体内有无神经保护作用，我们采用1)局灶性大脑缺血模型及2)阻断腹主动脉引起的脊髓损伤模型，研究了YC-6对大鼠大脑缺血及兔脊髓缺血引起的神经元损伤的保护作用。

YC-6组在大鼠脑缺血前30分钟经尾静脉静脉注射1mg.Kg^-1YC-6，其神经功能评分明显高于未处理的对照组，脑梗死体积明显小于未处理的对照组。说明YC-6对脑神经元损伤有明显的保护作用。

施行脊髓缺血前30分钟预先注射2mg.Kg^-1YC-6，其神经功能评分明显高于未处理的对照组，且无动物出现瘫痪。而对照组全部动物呈现瘫痪。组织病理学显示，YC-6组的正常脊髓前角运动神经元的数量明显多于对照组，进一步说明YC-6对脊髓神经元损伤有明显的保护作用。

综上，YC-6对脑缺血、脊髓缺血及缺氧引起的神经元损伤有保护作用。到目前为此，还没有YC-6对神经组织具有活性或具有神经保护作用的研究报导。

附图说明