[发明专利]4″-苯并咪唑-5-甲酰基-肼基甲酸酯克拉霉素衍生物及中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种4″-苯并咪唑-5-甲酰基-肼基甲酸酯克拉霉素衍生物及其制备方法，以及中间体。

背景技术

大环内酯类抗生素作为一类重要的抗感染药物，因其抗菌活性好，无过敏反应，副作用小，安全性高，经过近50年的发展，已成为临床应用仅次于β-内酰胺类抗生素的第二大类抗感染药物，在临床治疗上具有重要的地位。红霉素作为第一代大环内酯抗生素，曾广泛用于治疗金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血链球菌以及肺炎支原体等引起的感染，尤其适用于青霉素过敏者。然而由于对酸介质不稳定、生物利用度低等致使其应用受到限制。以克拉霉素为代表的第二代大环内酯抗生素解决了此问题，并极大地改善了其药效和药物动力学方面的性质。

克拉霉素(化学名：6-O-甲基红霉素A)别名甲红霉素，是一种半合成大环内酯抗生素。目前普遍采用红霉素A 9-肟衍生物作为中间体制备。它是红霉素经肟化、保护肟基、脱去肟基保护基、以及去肟化等多步反应制备克拉霉素(见欧洲专利0158467；0195960；0269938和0272110以及国际公开WO9736912和WO9736913)，是红霉素C-6位-OH甲基化的产物。该化合物对酸性介质稳定、组织渗透性好、不良反应少。此外，克拉霉素抗菌谱相对较广，抗菌作用与红霉素相当或是有所提高，而且是对一些重要的革兰阴性杆菌的活性明显优于红霉素，弥补了大环内酯抗生素在抗革兰阴性菌方面的不足。但是，随着抗生素的广泛应用，特别是持续、不当使用，导致细菌对临床常用的抗生素产生了不可忽视的耐药性，严重影响了临床疗效。因此，对大环内酯类抗生素深入探索，开发抗菌活性强、抗菌谱广的新颖大环内酯抗生素，解决耐药菌感染这一严峻问题，已经成为抗感染领域的研究热点。

4″-OH修饰的大环内酯类化合物是近十年来报道的一类新型大环内酯类衍生物。该类化合物是在大环内酯结构中C-3位克拉定糖的C-4″位引入不同侧链而制得。研究表明C-4″位是大环内酯抗生素十分有潜力的修饰位点，在这个位点引入不同的氨基甲酸酯侧链是开发抗耐药菌大环内酯抗生素的有效方法。然而，引入不同的侧链对大环内酯类抗生素的抗菌活性、抗菌谱、药代动力学性质及毒副作用的影响差异较大，因此，引入适当长度，适当极性的侧链对大环内酯类化合物发挥更好的疗效起到了至关重要的作用。

目前，已报道的4″-OH修饰的大环内酯衍生物(美国专利US6025350、US20080249033；世界专利WO2004101589、WO2005108413、WO2006050941、WO2006050942、WO2006050943、WO2008014221；中国专利：CN1980945等)涉及通过在4″-OH上引入酯基、氨甲酰基或甲酰胺基连接一系列1-6个原子长度的脂肪链取代，并以双键、三键、醚，肟或胺键在末端连接不同长度的脂肪链，取代五元、六元单杂环、苯环或10个原子的取代骈和双杂环(萘环、喹唑啉、苯并饱和六元环)，或含有不饱和酮基的10个原子芳杂环，苯并噻吩环，甚至在芳杂环上仍存在结构较大的取代基。然而现有专利上引入的4″位修饰的侧链，虽然结构各异，但是存在侧链长度过长的缺点，侧链在伸入多肽通道的过程中容易造成片段堆积，这种过度堆积有可能会影响去氧氨基糖上的2′-OH与活性必须基团相互结合，从而影响抗菌活性的发挥。因此选择适当长度的侧链是大环内酯类衍生物发挥良好活性的关键问题。

此外，有些4″-OH修饰的克拉霉素衍生物，由于侧链上连有一些不稳定的基团，如酯键在体内容易水解或醚键易于氧化等，还有一些取代的杂环在体内不稳定易于开环等，都将影响化合物与靶点的结合，从而降低了抗菌活性。因此选择适当的连接基团，保持化合物良好的构型和稳定性是大环内酯类衍生物发挥良好活性的必要条件。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一类侧链长度适当、抗菌活性好、构型稳定的大环内酯类衍生物：4″-苯并咪唑-5-甲酰基-肼基甲酸酯克拉霉素衍生物，并提供了其制备方法，以及其制备中涉及的中间体。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种式(Ⅰ)表示的4″-苯并咪唑-5-甲酰基-肼基甲酸酯克拉霉素衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁为氢、乙酰基或苯甲酰基；R₂为氢、脂肪烃基、卤代烃或取代芳香烃基；R₃为氢、脂肪烃基、卤素、卤代烃、苄基或取代的苄基。