[发明专利]手性氨基茚酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学、有机合成、手性化合物的合成，更详细地讲就是用L构型、D构型或DL构型苯丙氨酸合成(S)构型、(R)构型或消旋的2-氨基-1-茚酮盐酸盐。

背景技术

(S)-或(R)-2-氨基-1-茚酮是有用的手性中间体，可用于药物、天然产物和手性配体的合成，例如可用于合成手性的2-氨基-1-茚醇。

文献报道合成手性2-氨基-1-茚酮的方法主要有，(1)用邻苯二甲酰基或N-乙氧基羰基保护苯丙氨酸，用二氯亚砜或三氯化磷氯化为酰氯，然后用路易斯酸三氯化铝、三氯化铁催化分子内傅-克酰基化，然后脱去保护基(F.Effenberger，et al.Chem.Ber.1988，121：125-130；竹村庄司等.藥學雜誌，1979，99：1111-1115；E.Dornhege.Liebigs Ann.Chem.1971，743：42-49)；(2)L-苯丙氨酸溴化得到(S)-2-氨基-3-(2-溴苯)丙酸，氨基用9-苯基芴-9-基保护，接着把羧基和氨基片段形成噁唑啉酮，然后烷基锂与之发生锂溴交换，进而发生分子内的亲核反应而形成9-苯基芴-9-基保护的(S)-2-氨基-1-茚酮(M.R.Paleo，et al.J.Org.Chem.1993，58：2763-2767)。文献报道的方法(1)把保护的苯丙氨酸先形成酰氯，再进行傅-克酰基化，路线较长，三废较多，不符合绿色化学要求。文献方法(2)路线更长，而且反应条件苛刻。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性2-氨基-1-茚酮的合成方法。

本发明采用邻苯二甲酰基保护的苯丙氨酸直接在多聚磷酸作用下进行分子内的傅-克酰基化反应，再在乙酸和盐酸中加热脱去保护基得到手性2-氨基-1-茚酮盐酸盐。本专利的合成方法合成路线较短，比较符合绿色化学的要求，比以往的合成方法更加优秀。

本发明合成手性2-氨基-1-茚酮的反应方程式如下所示。

第一步N-邻苯二甲酰基保护苯丙氨酸的反应参照文献(Q.Zeng，et al.Amino Acids，2004，27：183-186)做；第三步水解脱去邻苯二甲酰基保护的反应参照文献(竹村庄司等.藥學雜誌，1979，99：1111-1115)做。

结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。所有实施例的产物结构的正确性均经过¹H-NMR、¹³C-NMR、IR、MS、[α]_D等确证。

具体实施方式

实施例1

称取N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸3g装入带有磁力搅拌子的250mL圆底烧瓶中，加入20ml多聚磷酸，放入油浴锅，装上回流装置，油浴加热升温至130℃，反应3小时；然后冷却至室温，向烧瓶中加入60ml水，用30ml CH₂Cl₂萃取3次，有机相用无水MgSO₄干燥、过滤，滤液在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到浅黄色固体；用石油醚/乙酸乙酯(体积比4∶1)的洗脱剂进行柱层析，得到白色固体(S)-2-邻苯二甲酰亚胺基-1-茚酮2.1030g，产率为74.6％；[α]_D²³＝-21.5(c 0.46，氯仿)；熔点为203-205℃；IR，v(cm^-1)：1723，1602，1461，1446，1383，1266，1115，1074，1048，974，872，760，706，643；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：3.40(dd，J₁＝16Hz，J₂＝6Hz，1H)，3.60(dd，J₁＝16Hz，J₂＝8.4Hz，1H)，5.09(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝6Hz，1H)，7.43-7.87(m，8H)。

实施例2

类似实施例1的操作，原料采用N-邻苯二甲酰基-D-苯丙氨酸，得到白色固体(R)-2-邻苯二甲酰亚胺基-1-茚酮2.2101g，产率为78.4％；[α]_D²³＝-20.8(c 0.6，氯仿)；熔点为202-204℃；IR、¹H NMR一致。

实施例3