[发明专利]一种稳定的人源化单克隆抗体制剂

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域，更具体地，本发明公开了一种生物制剂。

背景技术

哮喘是一种常见病，仅在美国用于各种类型哮喘治疗上的直接和间接的费用总额为140亿美元。另外，根据美国疾病控制中心(CDC)和卫生统计国家预防中心(PNCHS)的资料，哮喘每年至少引发了2百万起的急诊和超过5千人的死亡。

IgE是导致哮喘过敏症状的主要原因，抗IgE人源化单抗是第一个用于治疗哮喘的人源化的治疗性抗体(Xolair)，也是第一个被认可的针对IgE抗体设计的治疗方法，它可以应用于中到重度持续性哮喘的成人和青少年患者，作皮下使用，适用于患中到重度持续性哮喘的成人和青少年(12岁或者12岁以上)患者，他们对四季气源性过敏源皮试反应或者体外反应为阳性，或使用吸入性皮质激素制剂不能缓解症状。研究证实Xolair可以降低上述病人哮喘加重的发生率。

抗IgE人源化单抗目前的制剂是以抗IgE人源化单抗为主药，以蔗糖、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐和吐温-20为辅料制成的冻干制剂，此制剂稳定性不高而且在溶解后液体的粘滞度较高，注射使用不方便，在使用过程中有不少患者表示有很强的疼痛感。无论是贮存还是临床使用相对不便。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的申请人进行了大量的实验，对可以使用于抗IgE人源化单抗的辅料的类型和用量进行了大量的筛选，得到了相对稳定的方便于临床使用的抗IgE人源化单抗制剂，从而达到了本发明的目的。

具体地，

本发明公开了一种稳定的抗IgE人源化单抗制剂，由抗IgE人源化单抗、保护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂组成。

本发明公开的制剂，为冻干制剂。

本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中保护剂是非还原性糖、谷氨酸单钠、组氨酸、三元醇之一或其组合。

本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中非还原性糖为蔗糖或海藻糖。

本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中缓冲剂为组氨酸缓冲液、琥珀酸缓冲液、柠檬酸缓冲液之一。

本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中缓冲剂为组氨酸缓冲液。

本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中表面活性剂为吐温-20或吐温-80。

本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，等渗调节剂为氯化钠。

本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中抗IgE人源化单抗、保护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂的含量分别为抗IgE人源化单抗20～80mg/ml，保护剂4～16mg/ml，缓冲剂0.909～4.6848mg/ml，表面活性剂0.05～0.198mg/ml，等渗调节剂0.5～2.56mg/ml。

本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中抗IgE人源化单抗、溶解保护剂、缓冲液、表面活性剂和等渗调节剂的含量分别为抗IgE人源化单抗40mg/ml，保护剂8mg/ml，缓冲剂0.909mg/ml，表面活性剂0.099mg/ml，等渗调节剂1.28mg/ml。

本发明公开的上述制剂，优选冻干制剂，这些冻干制剂按照《中华人民共和国药典》2005年版，二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行了稳定性实验，实验结果表明，本发明公开的制剂在4℃保存3年，制剂的体外生物活性在95％以上，本发明公开的制剂在30℃保存1年，制剂的体外生物活性在95％以上。本发明公开的制剂(冻干)进行了BWFI重建，重建后各组分的含量为重建前的2.5倍，重建制剂在2～8℃保存三个月，制剂的体外生物活性保持在95％以上。本发明公开的制剂(冻干)溶解后粘滞度较低，注射使用方便，而且在注射过程中患者普遍反映没有疼痛感。

具体实施方式

以下结合实施例、实验例进一步说明本发明，下述实施例、实验例不应理解为对本发明的限制。

抗IgE人源化单抗：按照Presta LG，Lahr SJ，Shields RL，Porter JP，Gorman CM，Fendly BM，Jardieu PM.J Immunol.1993Sep 1；151(5)：2623-32.Humanization of an antibody directed against IgE公开的方法制备，本发明所述的抗IgE人源化单抗不仅仅限于此，本领域的技术人员利用通用的基因工程技术得到的抗IgE人源化单抗也在本发明所述的抗IgE人源化单抗之列。

除非特别说明，其它原辅料均为市售药用辅料级别。