[发明专利]稳定化药物组合物

说明书

本申请是申请日为2007年2月22日、申请号为200780006208.2(国际申请号为PCT/JP2007/053246)、发明名称为“稳定化药物组合物”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种含有吡咯类化合物和碱性物质的药物组合物。更详细而言，本发明涉及一种含有对治疗真菌感染症有效的三唑类化合物和碱性物质的、稳定的药物组合物。

背景技术

某种吡咯类化合物作为抗真菌剂有用，与多烯类、氟嘧啶类及Candin类抗真菌药一起用作真菌感染症的治疗剂。一般认为吡咯类抗真菌药阻碍羊毛甾醇14α-脱甲基酶，抑制麦角甾醇的合成，因此引起真菌的细胞膜功能障害。作为吡咯类抗真菌药，例如已知咪康唑(Miconazole)、酮康唑(Ketoconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、氟康唑(Fluconazole)、伏立康唑(Voriconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、雷夫康唑(Ravuconazole)(例如，参见非专利文献1)等，上述药剂不仅可以外用，而且可以通过口服或注射进行全身给药。因此，可以用于治疗·预防侵袭性肺曲霉症、肺念珠菌症、真菌性脑膜炎等深部真菌症。

已知在上述吡咯类抗真菌药中有即使口服给药也不能被消化道吸收、不能发挥效果的抗真菌药。因此，人们尝试着将化合物制成酯体(例如，参见专利文献1、2)、或附加侧链(例如，参见专利文献3、4、5)来改善吸收。

专利文献1：特表2003-520235

专利文献2：特表平10-512599号公报

专利文献3：特开平11-228548号公报

专利文献4：特开2000-169372

专利文献5：US6812238

非专利文献1：Jpn.，J.，Med.，Mycol.，45(2)，2004

发明内容

但是，如上所述修饰化合物时，从将进行了上述修饰的吡咯类抗真菌药制剂化进行保存的稳定性的观点考虑，不一定理想。因此，本发明的目的在于，即使在将经上述修饰的吡咯类抗真菌药制剂化的情况下，也能够提供稳定的药物组合物。

因此，本发明人等鉴于上述情况，对将吡咯类抗真菌药制剂化时的稳定化进行潜心研究时，认识到特定的吡咯类抗真菌药对酸不稳定，从而完成了本发明。

即，本发明的第1方案提供：

〔1〕一种药物组合物，含有对酸不稳定的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐、和碱性物质；

〔2〕如前项〔1〕所述的药物组合物，其中，所述吡咯类化合物为三唑类化合物；

〔3〕如前项〔2〕所述的药物组合物，其中，所述三唑类化合物是选自下述化合物及它们的药理学上能允许的盐中的至少1种，所述化合物为：

(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基二氢磷酸酯、

2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙基二氢磷酸酯、

氯化4-[(乙酰氧基)甲基]-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑基-1-基)苯基]-1-咪唑烷基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓、

氯化4-[[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酸基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰基氧基]乙烷-1-基]-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-1，2，4-三唑-4-鎓盐酸化物、

[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯；

〔4〕如前项〔3〕所述的药物组合物，其中，所述2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯的药理学上能允许的盐，为[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯单赖氨酸盐、或[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯二赖氨酸盐；

〔5〕如前项〔1〕～〔4〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述碱性物质为无机碱、有机碱、碱性氨基酸或碱性高分子；