[发明专利]固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种固体制剂。更具体地说，本发明涉及一种对湿高度稳定的、机械性能较好的且亲水的固体制剂。本发明还涉及一种固体制剂的制备方法。

发明背景

有一些物质包括活性成分在空气中容易吸附水分，表面被润湿，发生嘲解或结块等物理变化，甚至发生变色、分解等化学反应。这种现象称为吸湿(性)。还有一些活性成分则刚好相反，本身失去水分，表现为风化(性)。例如，有些化学稳定性差的药物粉末，如阿司匹林、青霉素G钠(或钾)、氯乙酰胆碱、盐酸四环素等，表面吸水后，可发生分解；氯化钙、溴化钠、碘化钾、氯化铵等吸湿后发生潮解或液化；蛋白银、枸橼酸铁铵等吸湿后结块；有些药物吸湿后发生晶型转变；淀粉、酵母、胃蛋白酶、胰酶等均易吸湿而滋生细菌、霉菌，引起变质。

活性成分的吸湿性、风化性对固体制剂在制备、贮存中的稳定性有很大影响。例如，片剂、颗粒剂中的吸湿成分吸湿后硬度下降，碎脆度变差，制剂变软，相互粘连，易发生霉变等变质现象；片剂、颗粒剂中的成分过度失去水分，可能出现开裂现象；胶囊内容物失去水分，可能便胶囊吸收湿气后变软变粘而膨胀，甚至发生溶化，并有利于微生物的滋长；胶囊内容物吸收水分，胶囊则失去水分变硬变脆，容易破裂。再如，在对固体制剂制备过程中，颗粒吸湿太多，可能出现粘冲，流动性变差，使压片过程难以进行；也会因颗粒吸湿太多，颗粒流动性变差，使胶囊剂、颗粒剂的分装难以进行。

为了减少在贮存、运输等过程中湿气对固体制剂的影响，人们常采用包衣(参见《实用药物制剂技术》，庄越等著，人民卫生出版社，1999年1月第1版及专利US20040043064、CN1157002、US6495163)及药物微囊化、微球化(参见《药物新剂型与新技术》，陆彬，人民卫生出版社，1998年4月第1版，第165页及专利US 4460722、US6544646、US5213810)等技术。也有人使用脂类等疏水物质减少湿气对制剂的影响(参见专利US6596308及WO00040205)。上述技术的主要缺点在于制剂亲水性下降，活性成分从固体制剂中释放会变慢。而这些影响对普通片剂特别是口腔速溶片剂等是至关重要的。

例如，有人在制备口腔速溶片时使用脂类如羊毛脂、羊毛脂醇，天然蜡类如巴西棕榈蜡，天然或合成聚合物如PEG200～20000，麦芽糊精，糖类如葡萄糖等热熔固化作为交接剂或粘合剂(参见专利WO02/47607、US5853758)。此技术采用如脂类、蜡类，一定程度上可解决速溶片中的湿不稳定的物质对湿的稳定性，但会使制剂亲水性下降，活性成分从固体制剂中释放同样会变慢。更重要的是，所采用的分子量小于4000的PEG尤其是分子量小于2000的PEG(参见《药用辅料手册》(第4版)，R.C.罗等编，郑俊民译，化学工业出版社，2005年1月第1版，第526页)、麦芽糊精，葡萄糖等糖类具有较强的吸湿性，将影响或严重影响湿不稳定的物质在固体制剂制备、贮存、运输等过程中的稳定性。

此外，有人在CN1473036A揭示了一种含有药物、稀释剂及比药物、和稀释剂熔点相对低的糖类、熔点低的糖类均一地掺合在片剂中，在药物及/或稀释剂的颗粒间，通过熔点低的糖类熔融固化物形成交联构成的口腔内迅速崩解性片剂及其制造方法。此技术的一个重大缺陷是大多数糖类物质有较高的吸湿性，不利于其内含的湿不稳定的药物或其他成分，影响制剂的湿稳定性。

更重要的是，上述列举的两种口腔片剂技术制备的制剂的孔隙率较高，环境中的水分或湿气可通过孔隙进入制剂内部，使制剂内部的湿不稳定的物质发生物理和/或化学变化；此外，在实际应用中，均不同程度地表现出机械强度不够理想的缺点，如硬度不够高、脆碎度不够好，较易出现裂片、碎片等问题，这将使制剂在外力的作用下产生新的裂缝或孔道，从而其中湿不稳定的物质暴露于环境中的湿气。这些因素较大地影响制剂的湿稳定性。