[发明专利]一种合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的改进方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成。具体涉及一种合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的制备的改进方法。

背景技术

8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯化合物是一种抗哮喘药物普仑司特的药物中间体。普仑司特是日本小野公司开发的一种白三烯受体拮抗剂，化学名称为4-氧代-8-[4-(4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-四氮唑5-基-4H-1-苯并吡喃。1995年6月在日本上市，临床主要用于治疗哮喘，1999年11月起同时用于治疗过敏性鼻炎。

8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯作为合成普仑司特的重要中间体具有重要的研究价值。其结构式：

关于制备上式化合物的方法，有以下一些参考资料。

欧洲专利EP0634409中公开的方法是一锅法来合成8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，甲苯溶剂明显是2-乙酰基-6-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]苯酚胺的不良溶剂；该公开方法中草酸二乙酯在其叙述的50℃下滴加乙醇钠极易分解，以至该方法得到的产物收率低，后处理过程中8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯化合物也无法溶解在甲苯溶剂中，产物中的副产物难以分离纯化。

美国专利US5659051，西班牙专利ES2146239，加拿大专利CA2127945，德国专利DE69424095与欧洲专利EP0634409是同等专利。

常峰政美等人在JP平11-29540中公开了如下的合成方法：

R¹为苯环取代的含1到5个碳原子的烷烃；R²为含1到4个碳原子的烷烃。这也是分步反应得到4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的反应方法。

若塚弘久等人在JP平3-95144中公开的合成方法也是采用如下的两步反应得到8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯化合物。

第一步首先由2-乙酰基-6-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]苯酚胺化合物和草酸二乙酯合成得到4-[2-羟基-3-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰胺]苯]-4-氧基-2-羟基-2EZ-丁烯酸乙酯。第二步再将上步反应得到的4-[2-羟基-3-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰胺]苯]-4-氧基-2-羟基-2EZ-丁烯酸乙酯化合物由浓盐酸环合得到8-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。两步反应总收率93.8％以上。

在第一步反应时，存在以下一些问题：

1.按照以上的操作方法会产生一个如下结构的副产物，给后处理、产物纯化带来了很大的麻烦。

2.反应中所用到的草酸二乙酯用量很大，是2-乙酰基-6-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]苯酚胺化合物的量的3倍左右，而且没有实行回收。

3.产物离心分离后得到的黄色结晶物含有大量的水分，若物料不经过干燥除水，将在下步反应中消耗大量的盐酸，反应后产生大量废酸水；若物料进行干燥除水，40℃以上则容易导致产物部分分解成为原料2-乙酰基-6-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰基]苯酚胺。

在第二步反应时，由上步反应产生的副产物会继续发生反应，生成以下的副产物，极性大，在常用溶剂中溶解性极小，给产物的纯化带来很大的麻烦。

总之，相比于现有技术中关于合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的方法，本发明提供一种了反应条件温和、环境污染少、简单易操作、产率和纯度高的合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的改进方法。

发明内容

本发明的目的在于克服上述方法中反应的缺点，改进了反应方法，最终简化合成步骤，减少了试剂和溶剂的用量，提高了产物纯度和总收率。

本发明公开了一种合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的改进方法，其特征在于改进了合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯类化合物的步骤，将缩合反应和杂环环合两步反应一锅法完成，省却了缩合反应产物的分离，纯化，干燥和环合反应的投料及后处理，缩短了反应周期，节省了溶剂；而且避免了缩合反应产物在干燥过程中副反应的发生，该副反应将直接导致缩合产物转化为另外的化学物质，严重降低产物纯度和化学反应的收率。

化学反应方程式如下：