[发明专利]一种制备亚胺培南的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的工业化制备方法，尤其涉及碳青霉烯抗生素亚胺培南的工业化制备方法。

背景技术

亚胺培南(imipenem，I)为Merck公司研制的碳青霉烯类超广谱β-内酰胺类抗生素，对革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌均具有抗菌作用。其与有机离子运送抑制剂西司它丁钠(cilastatin sodium)的复合制剂(商品名：泰能)是第一种上市的碳青霉烯类β-内酰胺类抗生素。

亚胺培南由于其优良的抗菌性能备受关注，其合成工艺报道也较多，主要有以下几种方案：

路线1：US4374772公开了直接通过硫霉素(II)与亚胺苄醚反应得到亚胺培南的方法，此法看似步骤简单，但对反应条件要求很苛刻，特别是对pH的控制要求很严格，操作繁琐，不利于大规模的工业生产。

路线2：Sletzinger等(Tetrahedron Letters，21，4221，1980)、CN200610111831报道了由碳青霉烯双环母核III出发，磷酰化后与对硝基苄基保护的侧链进行缩合得到双保护亚胺培南，然后通过催化氢化得到亚胺培南。该方法由于对硝 基苄基保护的侧链不稳定，且双保护亚胺培南在氢化过程中极易脱去亚胺甲基基团、变为硫霉素等原因，其应用也受到限制。

路线3：US4894450、CN02812546公开了由碳青霉烯双环母核III出发，通过一锅煮的方式，磷酰化后分两步与侧链连接、然后通过氢化得到产品。这种一锅煮的方法能够提高每步收率，但也使氢化后杂质过多，不利于后续的纯化，限制了工业化应用。

路线4：WO2005056553在双保护亚胺培南策略上作出改进，采用与酮生成西夫碱的方式来保护硫霉素的氨基，得到结构式VIII的化合物，然后通过 水解、亚胺甲基化、催化氢化过程得到亚胺培南。其缺点在于西夫碱的生成比较困难，收率较低，而且水解时体系pH值控制较难。

路线5：WO2002095034公开了一种亚胺培南的工业化生产工艺，先由双环母核III出发制得中间体VI，并以溶剂包合物形式拿到其固体；然后通过溶剂洗涤除去包合物中的溶剂，得到纯的VI盐酸盐晶体，继而通过与亚胺苄醚的亚胺甲基化得到保护亚胺培南盐酸盐VII的固体或者溶液形式。该工艺与路线3所示的一锅法工艺对比，中间体多以固体形式析出，剔除了大部分杂质，有利于后续亚胺培南的纯化。但同时多出了溶剂洗涤除去包合物中的溶剂的步骤，收率受到影响。该专利未提及后续的催化氢化工艺。

发明内容

本发明的目的是弥补现有工艺的不足，提供一种操作简便、成本低，更具工业化价值的制备亚胺培南(I)的方法。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：一种制备亚胺培南的方法，包括步骤：

一种制备亚胺培南的方法，包括步骤：

1)将溶剂包合物VI与亚胺苄醚发生缩合反应，得到中间体VII，所述溶剂包合物的溶剂选自吡咯烷酮类、酰胺类、氯代烷烃类、腈类、醇类、酯类中的一种或几种；

2)中间体VII不经分离直接进行催化氢化反应，得到亚胺培南I；

反应路线为：

优选地，所述溶剂包合物中的溶剂为N-吡咯烷酮或乙腈或二者的混合物。

所述溶剂包合物VI可以通过商业途径购买得到；或者可以通过以下方法制备，包括步骤：

i)将化合物4AA与中间体IX反应，得到中间体X；

ii)将中间体X发生N-H卡宾插入反应，得到双环母核III；

iii)将双环母核III经磷酰化反应得到中间体IV，不经分离直接与半胱胺盐酸盐反应后，加入溶剂G得到溶剂包合物VI；溶剂G选自氯代烷烃类、腈类、醇类、酯类中的一种或几种；

反应路线为：