[发明专利]硝苯地平自乳化制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种用于治疗高血压和心绞痛(尤其是变异性心绞痛)的药物硝苯地平新制剂——硝苯地平自乳化制剂及其制备方法。

背景技术

硝苯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内库释放，而不改变血浆钙离子浓度。本品能同时舒张正常供血区和缺血区的冠状动脉，拮抗自发的或麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛，增加冠状动脉痉挛病人心肌氧的递送，解除和预防冠状动脉痉挛。并可抑制心肌收缩，降低心肌代谢，减少心肌耗氧量。另一方面能舒张外周阻力血管，降低外周阻力，使收缩压和舒张压降低，减轻心脏后负荷。可延缓离体心脏的窦房结功能和房室传导；整体动物和人的电生理研究未发现本品有延缓房室传导、延长窦房结恢复时间和减慢窦房结率的作用。但是由于硝苯地平的疏水性限制了其生物利用度，所以需要一种新的硝苯地平口服剂型来提高其生物利用度和疗效，方便患者。

自乳化药物传递系统(self-emulsifying drug delivery system，简称：SEDDS)是包含油相、表面活性剂和助表面活性剂的液体或固体剂型，这一系统的基本特征是在肠胃道中或环境温度(通常指37℃)的条件下，自发或温和搅拌形成水包油型乳剂。由于形成的乳剂粒径很小，具有较大的油/水界面，可以提高药物的吸收速度和程度，提高药物的生物利用度。是目前难容性药物中极具市场潜力的一种新型制剂。目前SEDDS已经用于几种中药，但尚无硝苯地平自乳化制剂的公开报道。

近年来，随着材料及制备工艺的发展，对固体自乳化药物传递系统(solidself-emulsifying drug delivery system，SSEDDS)有了进一步的研究。SSEDDS是将自乳化组分与适宜的固体材料混合制备成的固体制剂，可以包括自乳化微丸、微球、片剂等。与传统的SEDDS相比，SSEDDS具有稳定性增加、贮存时间延长、肠胃刺激减少、服用方便等优点，并可以通过添加各种固体辅料或采用包衣技术方便的制备缓控释制剂，对于难溶性药物是一个非常有开发前景的剂型。基于此，本发明在SEDDS的基础上又进行了SSEDDS的研发。

发明内容

本发明的目的是提供一种硝苯地平自乳化液体制剂和自乳化固体制剂以及这两种制剂的制备方法。

在自乳化系统中形成的微乳是各向同性且热力学稳定的溶液体系，因此一般采用高亲水亲油平衡值(HLB)的非离子型乳化剂，而且为维持其乳剂状态，通常处方中乳化剂比例较大，因此可能会刺激胃肠道，为此通常要充分考虑乳化剂用量的安全性，解决最低用量问题。而目前一般的处方用量都超过40％(质量浓度)，有的竟高达70～80％。而本发明采用三元相图和单纯形网格优化法相结合，使乳化剂的质量浓度可以控制为30％～50％，既达到最佳乳化效果又把用量减少到最小。

本发明所提供硝苯地平自乳化制剂，其由硝苯地平、油相溶剂(丙烯基乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯、辛癸酸甘油三酯、油酸乙酯、甘油油酸酯-2-辛基十二烷基肉豆蔻酸酯等中长链的脂肪酸甘油酯)、表面活性剂(吐温-80，司班-80，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)，椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯(Labrafac CM10，等非离子型表面活性剂)、助表面活性剂(丙二醇、聚甘油或分子量为200～700的聚乙二醇等)组成，硝苯地平自乳化(液体)制剂中各物质(硝苯地平∶助表面活性剂∶油相溶剂∶表面活性剂)的质量比为1∶5～15∶15～25∶15～25，硝苯地平自乳化(固体)制剂中各物质(硝苯地平∶助表面活性剂∶油相∶表面活性剂∶固体吸附剂)的质量比例为1∶5～15∶15～25∶15～25∶90～110。本发明所应用的各种原料的均为药用级。

本发明的硝苯地平自乳化制剂(包括液体及固体制剂)均可在肠胃液中自发形成乳液，乳液表观澄清，为水包油型(W/O)微乳液，平均粒径为114nm，不含药的空白体系溶液有淡蓝色乳光，含有硝苯地平的载药体系溶液为黄绿色，药物硝苯地平以分子形式存在。该制剂可以达到(1)提高硝苯地平的生物利用度；(2)通过淋巴吸收减少肝首过效应；(3)延长药物作用时间。

本发明所提供的硝苯地平固体自乳化制剂的制备方法如下：