[发明专利]一种苯乙烯苯酚类化合物作为制备胰岛素增敏剂的用途有效

专利信息
申请号: 201010230436.1 申请日: 2010-07-16
公开(公告)号: CN101953820A 公开(公告)日: 2011-01-26
发明(设计)人: 姚新生;李佳;洪葵;唐金山;高昊;高立信;林海鹏;曾雪容;盛丽;庄令 申请(专利权)人: 暨南大学;中国热带农业科学院热带生物技术研究所;中国科学院上海药物研究所
主分类号: A61K31/05 分类号: A61K31/05;A61P3/10;A61P3/04;A61P5/50;C12P7/22;C12R1/465
代理公司: 广州市华学知识产权代理有限公司 44245 代理人: 裘晖;陈燕娴
地址: 510632 广*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 一种 苯乙烯 苯酚 化合物 作为 制备 胰岛素 增敏剂 用途
【说明书】:

技术领域

发明属于微生物药物领域,特别涉及一种具有蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP 1B)抑制活性的苯乙烯苯酚类化合物作为制备胰岛素增敏剂的用途,还涉及该类化合物一种新的来源和制备方法。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是以慢性高血糖为特征的慢性病、多发病,是由于体内胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低而引起的糖、脂肪、蛋白质、电解质等一系列代谢紊乱。随着人类生活水平的不断提高,糖尿病的发病率逐年增加,现已成为继癌症、心血管疾病之后第三位严重威胁人类健康的慢性疾病。WHO预计,由于人口老龄化、肥胖、不健康的饮食以及缺乏运动的生活方式,到2025年糖尿病患者的数目将由1995年的1.35亿上升为3.0亿。因此,糖尿病及其并发症已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。

临床上一般将糖尿病分为胰岛素依赖型(IDDM,I型)和非胰岛素依赖型(NIDDM,II型)两种类型。其中90%的糖尿病患者均属于II型糖尿病。II型糖尿病(DM2)是一种多因子疾病,由环境因素和遗传因素双方决定,并呈显著的异质性,其发病机制多样复杂,且各病人之间存在较大差异。总的来说可概括为胰岛素分泌的相对不足和胰岛素抵抗。对II型糖尿病人,尤其是肥胖型糖尿病患者的一系列研究证实,胰岛素抵抗是II型糖尿病发生、发展过程中的关键因素。因此,设计开发胰岛素增敏剂,以改善胰岛素抵抗状态,是目前II型糖尿病新药研究的重点,也是其主要方向之一。

II型糖尿病的特征是胰岛素敏感组织如骨骼肌、脂肪组织对胰岛素作用的抵抗。虽然其作用机制尚不明确,但胰岛素信号在其传导通路中的减弱甚至阻断必定是直接因素。胰岛素通过与其受体胞外α亚基结合激活受体胞内β亚基内在的酪氨酸激酶活性,导致调节结构域中关键的酪氨酸残基自身磷酸化,从而完全激活胰岛素受体酪氨酸激酶活性,胰岛素受体酪氨酸激酶再通过磷酸化其底物将信号传递下去。随着对细胞内胰岛素作用通路中可逆性酪氨酸磷酸化认识的加深,蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPases)在平衡该通路中相关蛋白酪氨酸磷酸化水平中的作用越来越受到重视。PTPases可能作用于该通路中多个环节,从而负调控胰岛素作用受体后通路。特定PTPases和胰岛素通路中酪氨酸激酶间酶活性的不平衡可能是引起II型糖尿病胰岛素抵抗的原因。因此,通过寻找选择性作用于该通路中PTPases的抑制剂抑制其活性,加强和延长胰岛素信号,成为越来越受重视的治疗II型糖尿病的新途径。

PTPases包括一大家族跨膜(受体型)和胞内(非受体型)酶,参与调控系列重要生命过程。虽然多种PTPases在胰岛素敏感组织中表达,如CD45、LAR-PTPase、SHPTP-1、SHPTP-2、PTP 1B等,但只有几种PTPases可能在胰岛素通路中受体或受体后环节影响正常胰岛素作用。目前的研究主要集中在LAR-PTPase、SHPTP-2和PTP 1B。

PTP 1B是PTPases家族中的一个经典的非受体型PTP之一。它是一种广泛表达的PTPase,位于细胞内,通过无催化活性的C-末端结构域与内质网相连,并可通过对胰岛素受体底物-1(IRS-1)和胰岛素受体底物-2(IRS-2)的去磷酸化作用下调胰岛素信号。研究表明,PTP 1B在胰岛素敏感组织中广泛表达,而且在胰岛素抵抗的肥胖人群和啮齿类动物的骨骼肌和脂肪细胞中蛋白表达和磷酸酯酶活性水平都高于对照组的。因此,PTP 1B与代谢综合征的两个主要问题,糖耐量减低和肥胖有密切关系。大量的实验证明PTP 1B是治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶点,其相关遗传学证据是PTP 1B基因敲除的小鼠不仅胰岛素敏感性增强,而且由于去除了PTP 1B对胰岛素和瘦素信号转导的抑制,使小鼠在高脂饮食条件下也不出现肥胖或胰岛素抵抗。因此,抑制PTP 1B水平,提高胰岛素信号通路的敏感性,可有效地治疗胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖症。近年来PTP 1B抑制剂也逐渐成为科学家们寻找糖尿病、肥胖症等代谢性疾病药物的“新苗”。

PTP 1B选择性抑制剂的研究虽然取得了一定的进展。但大多数局限于一些肽类或类肽化合物,虽然这些肽类抑制剂具有较强的抑制活性及较高的选择性,但它们自身的理化性质使其很难成为药物。近年来,从天然产物和合成化学品中筛选寻找小分子PTP 1B选择性抑制剂受到人们的普遍重视,是发现新的治疗糖尿病、肥胖症及其并发症药物的重要途径之一。

发明内容

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