[发明专利]一种左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物缓释微球组合物及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及的是一种药物制剂技术领域的组合物及其制备方法，尤其是一种左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物缓释微球组合物及其制备方法。

【背景技术】

制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中相当一部分药物需要长期频繁的给药才能治愈；还有一部分需要局部给药由于系统给药的毒性大。要达到这些目的，原料药必须要制备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成缓释或控释剂型；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病照，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微米球制剂等；对帕金森病，症状性帕金森综合症由于现有的口服制剂，每日需要服用三次，但是对于这类病人来说，是十分不便的，因为他们本来行动和记忆有问题，如果能用一次药可以达到一个星期甚至一个月的效果，这对于他们来说是非常好的一件事情；我们基于这个药物存在的这类问题开发了具有长期疗效的左旋多巴缓释制剂。

经对现有技术文献的检索发现，[Claudia Klingler，Bernd W.Müller，Hartwig Steckel，Insulin-micro-and nanoparticles for pulmonarydelivery，International Journal of Pharmaceutics，377(2009)173-179]，[Claudia Klingler，BerndW.Müller，Hartwig Steckel，左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物的微纳米粒用于肺部给药，国际药学杂志，377(2009)173-179]Claudia Klingler等人在该文献报道了利用喷雾干燥的方法制备2μm的溶液用于肺部给药，但是在用药安全、方便仍然存在非常大的问题，正如曾经参加了Exubera早期临床试验的洛杉矶查尔斯德鲁大学(CharlesR.DrewUniversity)医学教授Mayer Davidson说：“Exubera(左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物的吸入剂)的体积比较大，使用起来不方便。另外，使用Exubera的患者还需要使用长效左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物来维持血糖的水平，并需要定期进行肺功能检测。”辉瑞Exubera撤市之后，诺和诺德也终止了吸入性左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物的开发。但是目前没有制备左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物缓释微球的方法报道，同时单一的左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物缓释微球容易被体内酶降解而失活。

【发明内容】

本发明的目的在于填补现在还没有制备左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物和苄丝肼混和药物缓释制剂制备方法，提供一种左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物缓释微球组合物及其制备方法。本发明利用水包油-油包水(W/O/W)制备微球方法进一步微囊包在具有缓释的高分子材料中。使其制备的微球表面光滑圆整，均匀度好，溶液规整无粘连；包封率高，突释小，载药量高。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物缓释微球组合物，按重量百分比该组合物由以下组分组成：

可降解的疏水聚合物                50％-99％

左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物      1％-50％，

其中左旋多巴甲酯和苄丝肼的重量比为1∶1-4∶1。

所述的可降解的疏水聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸或聚己内酯一种或其混合物。

所述的组合物粒径为40-500μm。

所述的组合物粒径为250-500μm。

一种制备左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物缓释微球组合物的方法，该方法包括以下步骤：

a，将左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物制备成水溶液；

b，将步骤a得到的水溶液加入到可降解的疏水聚合物有机溶液中，

c，将步骤b得到的混悬液加入到重量百分比浓度为0％-10％的氯化钠溶液和重量百分比浓度为1％-5％聚乙烯醇表面活性剂中乳化；

d，将步骤c得到的复乳溶液加入到重量百分比浓度为1％-10％的氯化钠溶液固化；

e，将步骤d得到的微球进行离心收集，除去表面活性剂和氯化钠，得到混和药物缓释微球组合物。

步骤b中所述的可降解的疏水聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸或聚己内酯一种或其混合物，可降解的疏水聚合物有机溶液中的有机溶剂为：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮。

所述的聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸或聚己内酯的分子量的大小分别为：6000-500,000、6000-1,000,000或10,000-5,000,000。