[发明专利]一种同位素标记羧酸化合物的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种同位素标记化合物的制备方法，尤其涉及一种稳定同位素碳13和放射性同位素碳14标记的、用于合成药物动力学和代谢等研究用的医药分子的同位素标记羧酸化合物的制备方法。

二、背景技术

近年来，同位素标记示踪技术被广泛地用于药物的研发研究，包括药物的吸收、分布、代谢、排泄、药代动力学、药理学研究和新药筛选等，在基因工程和分子生物学等领域不断取得新的成就，特别是碳13稳定同位素和碳14放射性同位素标记化合物示踪技术已成为生物医药开发不可缺少的关键技术之一。但由于这些标记化合物的原料获得方法有限和制备技术难度大，使其价格及其昂贵。采用格式试剂法，从同位素标记的二氧化碳制备同位素标记的羧酸是同位素标记化合物制备技术中最常用的方法之一。

目前的格式试剂法制备同位素标记羧酸化合物的方法如下：

(1)、用卤代化合物与镁条在无水溶剂中制备成格氏试剂；

(2)、用碳-13或碳-14标记的碳酸钡和无机酸反应生成碳-13或碳-14标记的二氧化碳；

(3)、将步骤(2)中制得碳-13或碳-14标记的二氧化碳慢慢地通入步骤(1)中，在常温，低温或真空密封下进行反应，之后进行后处理得到同位素标记的羧酸化合物。以制备碳-13同位素标记的乙酸为例，其反应式如下：

Ba¹³CO₃+H₂SO₄→¹³CO₂+BaSO₄+H₂O

其存在的缺点是碳-13或碳-14标记的二氧化碳不能充分利用，或增加操作难度(真空密封反应)和副反应(常温反应)，而标记的碳-13或碳-14的碳酸钡原材料上分昂贵，使得碳-13或碳-14同位素标记化合物的产率降低和生产成本相对提高。

三、发明内容

针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种操作方便，并能使标记的二氧化碳充分利用，从而降低生产成本的同位素标记羧酸化合物的制备方法。

本发明的技术内容为，一种同位素标记羧酸化合物的制备方法，其步骤如下：

(1)、用卤代烷与镁条在无水溶剂中制备成格氏试剂；

(2)、用碳-13或碳-14标记的碳酸钡和无机酸反应生成碳-13或碳-14标记的二氧化碳；

(3)、将步骤(1)中制得的格氏试剂放入循环反应装置的反应中；将步骤(2)中制得的碳-13或碳-14标记的二氧化碳由氮携带通入到循环反应装置的反应器中与格氏试剂中进行反应，直至标记二氧化碳通入完毕；未反应完毕的碳-13或碳-14标记的二氧化碳从循环反应装置的反应器输出到循环反应装置的一个冷却装置中，使碳-13或碳-14标记的二氧化碳在循环反应装置的冷却装置中冷却为白色固体，冷却装置中的冷却温度为-90～-110℃；

(4)、将含有碳-13或碳-14标记的二氧化碳固体的循环反应装置的冷却装置的温度逐渐升温，使碳-13或碳-14标记的二氧化碳固体成为气体后，再由氮气携带通入到循环反应装置的反应器中与格氏试剂中进行反应，直至标记二氧化碳通入完毕；未反应完毕的碳-13或碳-14标记的二氧化碳又从循环反应装置的反应器输出到另一个循环反应装置的冷却装置中，使碳-13或碳-14标记的二氧化碳在循环反应装置的冷却装置中冷却为白色固体，冷却装置中的冷却温度为-90～-110℃；重复多次直至在冷却装置中的冷阱中无白色固体标记的二氧化碳；将反应混合物进行后处理得同位素标记羧酸化合物。

在上述同位素标记羧酸化合物的制备方法中的循环反应装置，其主要包括一个反应器、两个冷却装置、两个防倒吸鼓泡装置和两个氮气鼓泡装置；两个冷却装置分别通过输气管与反应器连接，每个冷却装置通过输气管连接一个防倒吸鼓泡装置；冷却装置和防倒吸鼓泡装置之间的输气管上连接一三通阀，在三通阀上连接有一氮气鼓泡装置；在冷却装置与反应器连接的输气管上设有一管夹。

在上述同位素标记羧酸化合物的制备方法中，冷却装置中的冷却温度仍为-90～-110℃，在此温度下，只有标记的二氧化碳成为固体，氮气仍为气体。

本发明与现有技术相比所具有的优点是：操作方便，并能使标记的二氧化碳循环利用并充分参与反应，不让它流失而最低限度地降低原材料的成本，从而提高产率。

四、附图说明

图1为本发明中循环反应装置的结构示意图。

五、具体实施方式