[发明专利]儿茶素类物质联合后与抗菌药物的联合的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物应用领域，尤其涉及儿茶素和表没食子儿茶素或者表儿茶素没食子酸酯中任意两者或三种联合后再与抗生素的联合在制备抗菌药物中的应用。

背景技术

自1961年发现了第一株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)后，20世纪80年代至今MRSA已成为全球医院感染的重要病原菌。MRSA对包括对青霉素、头孢菌素和头霉素类等β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类、喹诺酮类甚至糖肽类抗菌药物都存在不同程度的耐药。因此，寻找克服耐药机制的办法、发现新的作用靶位及开发新的抗生素迫在眉睫。

MRSA的耐药性主要与其产生一种亲和力低的特殊青霉素结合蛋白2a(PBP2a)有关，在抗菌浓度的抗生素存在情况下能替代其他几种被抗生素抑制的PBP发挥生理功能，以维持细菌的正常生长，从而表现出对多种抗生素的耐药性。因此，目前国外许多制药企业均将PBP2a作为新的抗菌药物开发的靶点。

儿茶素类物质是广泛存在于茶等天然植物中具有广泛生物学活性的一类物质，主要包括儿茶素(C)、表儿茶素(EC)、没食子儿茶素(GC)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。研究表明儿茶素类物质具有抗肿瘤、抗基因突变、抗菌、消炎、抗动脉粥样硬化等多种生物学功能。

大量的研究表明，来源于茶中的儿茶素在高浓度情况下具有一定的抑菌效果。儿茶素能抑制葡萄糖基转移酶，减少葡聚糖的生成量，干扰菌体需糖黏连，对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、黄色溶血性葡萄球菌、金黄色链球菌和痢疾等多种病原细菌具有明显的抑制作用。

申请人在前期研究中，以PBP2a为靶点，采用生物传感器技术从一百多种具有抗感染与抗炎作用的中药中筛选得到具有抗菌增敏活性的物质；并从山楂组分中纯化出一个具有显著抗菌增敏作用的组分，对其进行成分分析后发现其由三个物质组成，分别为儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯。曾经有文献报道，使用一种儿茶素类物质与抗生素联合应用可用于MRSA治疗，但是其效果均不好，限制了儿茶素类物质在抗菌增敏应用方面的推广。

发明内容

本发明的目的是提供一种儿茶素、表没食子儿茶素和儿茶素酸酯中任意两者或三种联合后再与抗生素的联合在制备抗菌药物中的应用。将儿茶素类物质联合再与抗生素的联合应用到抗MRSA领域，可以提供药物的抗菌增敏作用，不仅拓宽儿茶素类物质的用途，拓宽其应用方案，而且可以减轻现有抗菌药物的滥用而导致耐甲氧西林金黄色葡萄球菌产生耐药的现象。

本发明的技术方案是：

儿茶素类物质中的中任意两种或三种联合后再与抗生素的联合在制备抗菌药物中的应用。

儿茶素与表没食子儿茶素的质量比为2∶1～1∶2，儿茶素与表儿茶素没食子酸酯的质量比为2∶1～8∶1，儿茶素、表没食子儿茶素与表儿茶素没食子酸酯的质量比为4∶1∶1～8∶1∶1。

所述儿茶素类物质为儿茶素、表没食子儿茶素和表儿茶素没食子酸酯。

所述抗生素为青霉素类、头孢菌素类中的任意一种。

所述青霉素抗生素为青霉素G、氨苄西林、苯唑西林、舒氨西林。

所述头孢菌素类抗生素包括头孢呋辛、头孢匹胺。

基于上述目的，本发明使用的技术方案是将儿茶素类物质中的两种与抗MRSA药物中的一种进行联合应用，该应用不是做为疾病的治疗方法的应用，而是在配备治疗疾病(抗MRSA)的药物中的应用，其中儿茶素和表没食子儿茶素的质量比为2∶1～1∶2，儿茶素和表儿茶素没食子酸酯的质量比为2∶1～8∶1，儿茶素、表没食子儿茶素与表儿茶素没食子酸酯的质量比为4∶1∶1～8∶1∶1。当儿茶素和表没食子儿茶素的质量比为1∶2，儿茶素和表儿茶素没食子酸酯的质量比为2∶1，当儿茶素、表没食子儿茶素与表儿茶素没食子酸酯的质量比为4∶1∶1能够以最小的药物量取得最优的抗菌增敏效果。上三种成分可以制备成组合物，也可以是三种单独的药剂。上述成分能够产生协同抗MRSA效力，能够降低抗MRSA药物的最低抑菌浓度(MIC)。

上述儿茶素类物质的联合包括包括儿茶素与表儿茶素没食子酸酯的联合、儿茶素与表没食子儿茶素的联合，儿茶素、表没食子儿茶素与表儿茶素没食子酸酯的联合；上述抗生素为β-内酰胺类抗生素抗生素，如青霉素类、头孢菌素类。在一较佳实施例中，上述抗菌药物为青霉素G、氨苄西林、苯唑西林、头孢呋辛、头孢匹胺、舒氨西林，优选为苯唑西林和氨苄西林。