[发明专利]一类新的抑制新生血管的小肽及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，更具体地，涉及一类新的抑制新生血管的小肽，所述的小肽是源于胎盘生长因子(Placenta Growth Factor，PlGF)的多肽。本发明还涉及所述多肽的制法和应用以及含所述多肽的药物组合物。

背景技术

新生血管的形成是一个极其复杂的过程，它包括：现存血管的扩张、血管通透性的增加、血管周围基质的降解、内皮细胞的激活增殖、迁移以及新的毛细血管样管腔的形成。

在眼部，约2/3的致盲性疾病均与病理性新生血管有关，例如：单纯疱疹性角膜基质炎引起的角膜新生血管，年龄相关性黄斑变性中的脉络膜新生血管，以及糖尿病视网膜病变或早产儿视网膜病变中的视网膜新生血管等。目前临床上，对于眼部病理性新生血管常规运用激光光凝、光动力学疗法(Photodynamic therapy，PDT)以及经瞳孔温热疗法(Thermal transpupillary therapy，TTT)等进行治疗。然而，这些治疗手段不仅对局部组织易造成破坏，此外其远期疗效也并不十分令人满意。因此，近年来人们不断尝试开发治疗眼部病理性新生血管更有效的方法。

在开发有效的血管新生抑制剂时，应充分考虑到眼科用药的特殊性。

第一，眼部存在多个解剖性和功能性的屏障。全身给药常常由于血-房水屏障和血-视网膜屏障而无法在眼组织局部达到足够的药物浓度；局部给药，如玻璃体腔注射，大于76.5kDa的大分子在理论上很难穿透视网膜作用于视网膜和脉络膜新生血管。对于眼表给药，药物必须要先后穿透亲脂性的角膜上皮细胞紧密连接和亲水性的角膜基质，因此只有具备适当脂溶性、低分子量或能与眼表组织内的转运体(如：氨基酸转运体、寡肽转运体等)结合的药物才能到达前房发挥作用。

第二，药物在亲水的泪液、房水、玻璃体液中溶解的程度与其有效性呈正相关。

第三，基于上述主要原因，眼科用药的生物利用度很低；要使之提高，可加大给药的浓度。用于治疗肿瘤新生血管的化合物毒副作用较为明显，全身和局部均无法高剂量给药。此外，分子量较大的外源性蛋白质也是敏感的异物源，可对眼部组织(如：葡萄膜)造成免疫损伤。

第四，目前虽然已经有一系列相对安全的内源性血管新生抑制剂被先后证实，如血管抑素(angiostatin)，它由纤溶酶原Kringle结构域1-4(plasminogen Kringle 1-4)组成，可明显抑制血管依赖性肿瘤的生长，但由于其分子量较大且空间构象复杂，故在制备过程中存在重组表达纯化工艺繁琐和内毒素残留等不足。

正是由于上述种种条件的限制，目前用于治疗眼部新生血管的药物十分有限，比如重组抗人VEGF单克隆抗体bevacizumab(Avastin)、重组抗人VEGF单克隆抗体片段ranibizumab(Lucentis)等，但它们价格高昂，并且需反复经玻璃体腔给药，甚至可引起血管栓塞等风险。

因此，本领域迫切需要开发一种适于眼球组织的有效安全的小分子新生血管抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一类适于眼球组织的有效安全的可抑制血管新生的小分子多肽以及其片段、类似物和衍生物。

本发明的另一目的是提供含所述多肽的制法和应用。

在本发明的第一方面，提供了一种下式I表示的多肽，或其药学上可接受的盐

[Xaa0]-[Xaa1]-[Xaa2]-[Xaa3]-[Xaa4]-[Xaa5]-[Xaa6]-[Xaa7]-[Xaa8]-[Xaa9]-[Xaa10]-[Xaa11]-[Xaa12]-[Xaa13]-[Xaa14]-[Xaa15]-[Xaa16]-[Xaa17]-[Xaa18]  (I)

式中，

Xaa0是无，或1-3个氨基酸构成肽段；

Xaa1是选自下组的氨基酸：Val或Leu；

Xaa2是选自下组的氨基酸：Ser或Thr；

Xaa3是选自下组的氨基酸：Leu，Ile，Val，或Ala；

Xaa4是选自下组的氨基酸：Leu，Ile，Val，或Ala；

Xaa5是选自下组的氨基酸：Arg或Lys；

Xaa6是选自下组的氨基酸：Cys或Ser；

Xaa7是选自下组的氨基酸：Thr或Ser；

Xaa8是选自下组的氨基酸：Gly或Ala；

Xaa9是选自下组的氨基酸：Cys或Ser；

Xaa10是选自下组的氨基酸：Cys或Ser；