[发明专利]一种广谱趋化因子受体拮抗性多肽及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗病毒多肽领域，具体涉及一种广谱趋化因子受体拮抗性多肽及其应用。

背景技术

近20年来，随着免疫力低下状态人群的逐渐增多，人巨细胞病毒(HCMV)感染及其引发的严重疾病有日益增加的趋势(Soderberg-Naucler C.HCMV microinfections in inflammatory diseases and cancer[J].Journal of Clinical Virology，2008，41(3)：218-223)，然而，迄今对于HCMV的感染尚未有理想的治疗药物及手段。目前FDA批准五种药物用于人巨细胞病毒治疗：更昔洛韦(Ganciclovir，GCV)、缬更昔洛韦(Valganciclovir)、西多福韦(Cidofovir，CDV)、膦甲酸钠(Foscarnet sodium，FOS)、以及第一个反义核酸类药物福米韦生(Formivirsen)。虽然这些药物具有显著疗效，但也会产生耐药性、肾毒性、低生物吸收度、潜在的致癌作用、肾毒性等毒副作用。尽管Viro Pharm公司研制的Maribavir正在进行三期临床试验，但是，已经有巨细胞病毒耐药性的报道。同时，以上药物由于具有较高的毒性，均不可用于孕期妇女的抗巨细胞病毒治疗。所以有必要寻找新的治疗药物，进一步探索新型抗HCMV治疗药物及方法。

HCMV编码4种7次跨膜G蛋白偶联受体(van Cleef KWR，Smit MJ，Bruggeman CA，et al.Cytomegalovirus-encoded homologs of G protein-coupled receptors and chemokines[J].Journal of Clinical Virology，2006，35(3)：343-348)，包括人巨细胞病毒特异的US27、US28和β疱疹病毒特异的UL33、UL78，它们与正常细胞趋化因子受体有一定的结构同源性。其中研究最为透彻的是US28，它很可能在病毒感染初期就表达并整合至细胞膜系统。正常细胞趋化因子受体与免疫系统的调节有关，其功能涉及到炎症和肿瘤生成等病理进程US28也参与影响这些进程。HCMV的US28基因1990年被确定，其编码的蛋白产物pUS28是四种中研究最为透彻的，该基因不存在于啮齿目动物CMV基因组中，即使在猿猴CMV基因组中该基因的变异体都少于五种，这些都证明该基因对哺乳动物CMV生存的重要作用(Sahagun-Ruiz A，Sierra-Honigmann AM，Krause P，et al.Simian cytomegalovirus encodes five rapidly evolving chemokine receptor homologues[J].Virus Genes，2004，28(1)：71-83.)。US28是7次跨膜的蛇形受体，端处于胞外，经7次疏水跨膜螺旋以胞内的C末端结尾，每个螺旋包含25～38个连续氨基酸残基并被胞内或是胞外环头尾相连，N末端与胞外第三环、胞外第一、第二环之间各有一保守的二硫键连接。胞外N末端第11至16位的六价物结构域由保守的六个连续氨基酸组成，分别为T11-T12一E13一F14一D15一Y16，其中的三个氨基酸残基T12、F14和Y16在结合CC类趋化因子时起重要作用，T12的糖基化和Y16的硫酸化对配受体间的识别和结合起重要作用。