[发明专利]光学纯1, 3-氨基醇类化合物、制备方法以及在制备达泊西汀及其类似物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，特别涉及光学纯1，3-氨基醇类化合物、制备方法以及在制备达泊西汀及其类似物中的用途。

背景技术

达泊西汀((S)-(+)-N，N-Dimethyl-3-(1-naphthyloxy)-1-phenylpropylamine，1)原是Eli Lilly公司1992年研制的一种抗抑郁药，是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。2009年2月作为治疗男性早泄(PE)的药物(Prilig^TM)首先在芬兰和瑞典上市，这是世界上第一种用于此适应症的口服治疗药物。被汤森路透(Thomson Reuters)2009年第一季度全球药物研发重大进展季度报告列为五个已经上市或正在审批的最具前景药物之一。

光学纯达泊西汀主要通过不同的合成路线得到消旋体后采用手性拆分的方法获得，使用的手性拆分试剂有Lilly公司的L-(+)-酒石酸(EP 0288188，US 5135947，AU 8814335，JP 1988258837)，Dave的D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸盐(WO 2008035358)。这些拆分方法为了得到较高的ee值，通常需要多次重结晶，而且由于是在反应的最后阶段进行拆分，会浪费大量的原料，既不经济，又造成环境污染。另一类方法是以光学活性化合物为合成原料，Liily公司在合成C¹⁴标记物时用N-Boc-(R)-苯基甘氨酸出发通过氰化钠引入腈基延长碳链后得到关键中间体(S)-3-氨基-3-苯基丙醇((S)-3-Amino-3-phenylpropanol)，进一步合成得到光学纯达泊西汀(J.Labelled Comp.Radiopharm，1992，31，305-315)。Livni，E.等在合成N-甲基C¹¹标记的达泊西汀时用(R)-1-苯基-1，3-丙二醇或(R)-3-氯-1-苯基丙醇(Nucl.Med.Biol.，1994，21，4，669-675)为原料。这类方法由于使用到剧毒试剂或是光学纯原料本身合成不易，来源有限，价格昂贵使得其应用受到很大限制。Shafi A.Siddiqui等以反式肉桂酸酯为原料，通过不对称合成的方法合成光学活性达泊西汀，该路线反应复杂，大量使用昂贵、有毒、危险的试剂，且没有ee值报道(Tetrahedron：Asymmetry，2007，18，2099-2103)。

从达泊西汀的结构及合成路线分析，达泊西汀合成的关键中间体是(S)-3-氨基-3-苯基丙醇这样一个1，3-氨基醇化合物，如果能够经济，方便有效的得到高光学纯的(S)-3-氨基苯丙醇，将对达泊西汀的合成提供更好的解决方案。用脂肪分解酶(Candidaantarctica lipase A(CAL-A))在TBS保护羟基的3-氨基-3-苯基丙醇的酰化过程中进行催化拆分，可以得到93％ee值的(S)-3-氨基-3-苯基丙醇(Tetrahedron：Asymmetry，2006，17，860-866)。环氧树脂附载的青霉素G酰化酶拆分苯乙酰基保护氨基的3-氨基-3-苯基丙醇，得到了ee值大于99％的1，3-氨基醇产物(Tetrahedron：Asymmetry，2006，17，240-244)。Man Kin Tse等用酒石酸拆分3-苯基-β-氨基酸分别得到S，R构型的氨基酸产物，ee值均大于98％，后者还原后便得到1，3-氨基醇产物(Chem.Eur.J.2006，12，1855-1874)。但这些拆分方法效率低，浪费大的缺陷仍然存在。运用不对称合成方法合成(S)-3-氨基-3-苯基丙醇也有一些研究，如以L-酒石酸二乙酯(Tetrahedron，2009，65，2605-2609)或1，4-二醇(US 6207862)为原料，最终都可以合成光学活性1，3-氨基醇，但反应复杂，步骤多，总收率低，且没有ee值数据。综合来看目前合成(S)-3-氨基-3-苯基丙醇的方法都不令人满意，要么成本高，浪费大，要么光学纯度不够，还有必要进一步开发经济适用的路线。

手性亚磺酰胺是近年来发展起来的一类新的手性试剂(Tetrahedron，2005，61，6386-6408)，它不仅具有非常好的手性诱导作用，而且是一种非常优越的氨基保护基团，能够在十分温和的条件下去保护。通过不同的亲核试剂对手性亚磺酰亚胺的不对称加成，从而可以高度立体选择性地合成手性胺类化合物(Acc.Chem.Res.，2002，35，984-995)。

发明内容