[发明专利]3-O-咖啡酰齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种五环三萜类酯衍生物，特别是涉及一种3-O-咖啡酰齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物、其制备方法及应用。

背景技术

甘草次酸(Glycyrrhetinic Acid，简写GA，其化学结构式见(A))别名甘草亭酸，是由甘草根茎提取出的齐墩果烷型五环三萜类化合物，以18β-甘草次酸(C₃₀H₄₆O₄，分子量470.64)为主。甘草次酸及其衍生物药理作用：具有抗炎、抗溃疡、抗病毒、抗肿瘤、抗过敏等多方面的作用，临床上甘草次酸是经典的抗炎药物，可制成抗炎抗过敏制剂，用于治疗关节炎、皮炎、眼耳鼻喉科炎症及溃疡等；将其应用于化妆品中可调节皮肤的免疫功能，消除炎症、预防过敏、清洁皮肤、可解毒等。但是该类药物长期服用可引起类醛固酮增多症；也有报道甘草次酸有降低基础代谢率的作用。甘草次酸的溶解性、吸收性较差，限制了甘草次酸的应用。

齐墩果酸(oleanolic acid，简称OA，其化学结构式见(B))，是一种齐墩果烷型五环三萜类化合物，化学名为(3a)-3-Hydroxyolean-12-en-28-oic acid，分子式C₃₀H₄₈O₃，为白色簇状针晶，无色、无味、不溶于水，可溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等。早在1908年，英国的Powcrs就从木探科植物油橄榄(Oleaeuropeae L)的叶中提取得到了齐墩果酸。齐墩果酸广泛存在于自然界中，据不完全统计，齐墩果酸以游离或与糖结合的形式存在于约60个科的190多种植物中。自二十世纪七十年代以来，药学研究者发现经齐墩果酸治疗后的四氯化碳中毒大鼠血清中谷丙转氨酶明显下降，肝组织炎症反应减弱，阻止肝硬变的形成。之后又发现齐墩果酸具有降血糖、降血脂、抗血小板聚集、抗炎、抗病毒等多种生物活性，且毒副作用很小，目前已有一定的临床应用价值。由于齐墩果酸不易溶于水，溶出速度慢，吸收不好，生物利用度低，限制了其生物活性的开发。近几年来，各国研究人员对齐墩果酸进行了一系列的化学修饰和改造，从而寻找高药理活性的化合物，并探求它们新的生物活性。

咖啡酸是一种天然的双羟基苯丙烯酸，经加氢形成双羟基苯丙酸，二者均广泛存在于植物中，具有抗菌抗病毒、抗氧化等多种生物活性。

咖啡酸(Caffeic acid)              双羟基苯丙酸

因此，可针对上述化合物进行结构改造，以便寻找活性更好、理化性质更适合制剂的化合物。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是提供一种具有良好活性的3-O-咖啡酰齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物或其药学上可接受的酯或盐。

本发明要解决的技术问题之二是提供一种3-O-咖啡酰齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物的制备方法。

本发明要解决的技术问题之三是提供一种含有以3-O-咖啡酰齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物或其药学上可接受的酯或盐作为有效成分及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明要解决的技术问题之四是提供一种3-O-咖啡酰齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物及其药学上可接受的酯或盐、及上述药用组合物在制备抗炎、抗过敏、保肝、抗病毒等方面药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

在本发明的一方面，提供由下述通式(I)表示的3-O-咖啡酰齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物，或其在药学上可接受的酯或盐：

其中：R₁、R₂选自-CH₃、COOH、COOQ、CONQ₂或COSQ，其中的Q为氢、烷基(如C1-C6直链或支链脂肪烷基)、取代烷基(包含羟基，氨基或胺基，巯基，羰基，羧基，氰基，芳香环等基团的C1-C6直链或支链脂肪烷基)、芳基(苯基，萘基，咪唑，吡唑，吲哚等芳性基)或取代芳基(含羟基，氨基或胺基，巯基，羰基，羧基，氰基，硝基等苯环或芳杂环基)；X为-C＝O或CH₂；Y-Z为-CH₂-CH₂-、顺或反-CH＝CH-。