[发明专利]依达拉奉二聚体及其互变异构体的制备方法及检测方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依达拉奉二聚体3，3’-二甲基-1，1’-二苯基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-5，5’二醇或其互变异构体3，3’-二甲基-1，1’-二苯基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-5，5’(4H，4’H)-二酮的制备方法、及其检测方法。

背景技术

依达拉奉是由日本三菱东京制药株式会社开发，2001年6月在日本上市的一种脑保护剂(自由基清除剂)，其适应症为急性脑梗塞，主要用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。

依达拉奉的临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。目前依达拉奉在临床广泛应用。

式(I)所示的依达拉奉二聚体3，3’-二甲基-1，1’-二苯基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-5，5’二醇(以下简称为依达拉奉二聚体)与式(II)所示的3，3’-二甲基-1，1’-二苯基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-5，5’(4H，4’H)-二酮(以下简称为依达拉奉二聚体互变异构体)为依达拉奉二聚合物的烯醇式与酮式互变异构体，在一定条件下可相互转化，属于同一化合物的两种表示方式。

此前的文献有报道依达拉奉二聚体及其互变异构体的合成，比如文献Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York，NY，United States)(Transltion of Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii)，39(11)，1478-1486；2003中报道以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮为原料与3，6-二苯基-1，2，4-三嗪-4-氧化物反应来制备，但是该方法报道的反应物3，6-二苯基-1，2，4-三嗪-4-氧化物很难获得，市场上难以采购到，制备复杂。目前尚无文献报道以来源易得的依达拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)为原料进行制备。

另外，经过研究，我们发现，依达拉奉注射液在制备和长期存放过程中，会产生依达拉奉二聚体。该二聚体溶解性极差，在溶液中达到一定浓度即析出，所析出的二聚体结晶在制剂中形成不溶性微粒或可见异物，如果注射进入人体会造成严重不良反应，而事实是依达拉奉的注射液等制剂在制备过程中一般都要经过高温灭菌，而在灭菌过程中是较易产生二聚体的，这给药物的临床使用带来安全隐患，因此有必要对依达拉奉二聚体的限度进行控制。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种依达拉奉二聚体3，3’-二甲基-1，1’-二苯基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-5，5’二醇(式I)或其互变异构体(式II)3，3’-二甲基-1，1’-二苯基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-5，5’(4H，4’H)-二酮的制备方法。

具体而言，本发明所述的依达拉奉二聚体或其互变异构体的制备方法为：将依达拉奉与催化剂溶于溶剂中，加热一定时间后，过滤，得到不溶物，洗涤，干燥即得依达拉奉二聚体。

在本发明所述的依达拉奉二聚体或其互变异构体的制备方法中，所述溶剂为极性溶剂，选自水、C1～C4醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈或硝基甲烷的一种或多种；所述催化剂为钠盐，选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或硫酸钠的一种或多种，优选亚硫酸氢钠；在反应中加热的温度为60～150℃，优选80～120℃。

依达拉奉与所述的溶剂的比例为1∶5～1∶100(w/v)，催化剂的加入量为：1∶0.1～1∶2(依达拉奉：催化剂，w/w)，加热时间为5～72小时，所得固体分别以反应溶剂、水、甲醇、乙酸乙酯洗涤，过滤所用设备可随意选择。

在一个实施方案中，一种式I或式II的依达拉奉二聚体或其互变异构体的制备方法为：将依达拉奉与催化剂(选用硫代硫酸钠，用量为1∶0.8)，溶剂选用水，温度选用80-100℃，加热24～48小时，滤纸过滤，以水、甲醇、乙酸乙酯洗涤固体即得。