[发明专利]MG53基因在治疗胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病及其相关病症中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及MG53基因在治疗胰岛素抵抗和II型糖尿病及其相关病症中的应用，具体是在制备和/或筛选预防、缓解和/或治疗胰岛素抵抗和I I型糖尿病及其相关病症的药物中的应用，属于生物技术领域。

背景技术

由于近年来我国人民生活水平的提高，饮食结构的调整和生活方式的改变，糖尿病患病率不断上升，中国已经成为继印度之后的第二糖尿病大国(1)。在糖尿病的患病群体中，II型糖尿病占据大多数(95％)，与全身肥胖和/或体脂分布异常(腹型肥胖)关系密切。

随着科学技术的发展，人们已经认识到胰岛素抵抗是II型糖尿病的主要特征和中心环节，胰岛素抵抗是指机体不能利用胰岛素有效地激活胰岛素受体信号通路(2，3)。正常情况下，一旦胰岛素与胰岛素受体结合，会催化受体的两聚体化和自身磷酸化，使之充分激活，然后招募并磷酸化胰岛素受体底物(IRSs)(4)，进而导致细胞内广泛的下游信号通路被激活(5)。其中主要包括PI3K-Akt通路、Ras-MAPK通路和Cbl/CAP-TC10通路(5)。这些信号通路以协同的方式共同调控着细胞囊泡转运、蛋白质合成、酶的激活与失活以及基因表达等生物过程，从而最终对糖、脂肪和蛋白质这三大营养物质的代谢进行控制(5)。

在II型糖尿病中，由于胰岛素作用缺陷，导致糖、脂肪和蛋白质代谢异常，随病程延长，可致眼、肾、神经、心脏和血管等多系统进行性损害，引起功能衰竭，使患者的生活质量降低，寿命缩短，病死率增高。在我国，II型糖尿病的发病日趋低龄化，给社会和经济发展带来沉重的负担，严重危害人民的生命 健康。为此，一定要对其积极防治，而防治的关键就在于改善胰岛素抵抗。

由于对糖尿病的病因和发病机制尚未充分明了，缺乏针对病因的治疗。目前强调早期治疗、长期治疗、综合治疗和治疗个体化的原则。国际糖尿病联盟(IDF)提出了糖尿病现代治疗的五个要点，分别是：饮食控制，运动疗法、血糖监测、药物治疗和糖尿病教育。长期以来医学界重视控制高血糖，1993年以来，以循证医学为原则的DCCT(糖尿病控制与并发症研究，由美国和加拿大联合进行)和UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)分别对大样本的I型和II型糖尿病患者进行为期平均达10年的长期随访，结果表明应用强化治疗使血糖接近正常可预防糖尿病微血管并发症的发生；不仅控制空腹血糖，还应注意餐后血糖达标。

由于II型糖尿病患者很少自发性发生酮症酸中毒等急性并发症，多数患者不需要胰岛素治疗维持生命，(除非在某些阶段，可能需要胰岛素控制代谢紊乱)，所以口服降糖药在II型糖尿病的药物治疗中占有相当大的比例。口服药物治疗方面目前应用比较多的降糖药物主要有四类：促胰岛素分泌剂(磺脲类和格列奈类)、双胍类、α-糖苷酶抑制剂类和胰岛素增敏剂类。这些药物以及胰岛素作用于全身各个代谢器官(α-糖苷酶抑制剂除外)，所以在纠正血糖的同时也会产生很多的副作用(6)，比如增加体重(双胍类除外)，其他副作用具体见下：

1)促进胰岛素分泌剂的不良反应主要是低血糖，吃药后会出现心慌、出汗、有饥饿感症状，严重者甚至会出现意识障碍，有时也会出现皮疹等过敏反应以及肝肾功能损害。

2)双胍类主要是胃肠道反应(患者服药后会有恶心、食欲不振的现象)以及乳酸酸中毒(服用降糖灵后，患者会出现乏力、意识障碍甚至昏迷的症状)，还有一部分病人会有肝肾功能损害和过敏性反应以及大细胞性贫血反应。

3)α-糖苷酶抑制剂是通过延缓葡萄糖的吸收从而达到降低血糖的目的，由于自身不吸收，对全身的副作用就相对小一些，其最主要的副作用是胃肠道反 应，患者服药后会有腹胀、腹痛、腹泻和肠排气过多等现象。

4)胰岛素增敏剂是通过激活PPAR-而起作用的，其最大的副作用是肝损害以及增加血容量，从而加重心脏负担。

由于糖尿病人需要终身服药，很多患者对长期服药的副作用比较担心，而这些副作用的控制也往往成为降糖治疗成败的关键因素之一。