[发明专利]减少非离子X-射线造影剂制备中与氨基间苯二甲酸双酰胺相关的杂质的方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求享有于2009年7月21日提交的美国临时申请第61/227,086号的在35U.S.C.§119(e)下的优先权权益，其全部公开内容在此引作参考。

技术领域

总体而言，本发明涉及非离子X-射线造影剂的制备。本发明还涉及提高在非离子X-射线造影剂的工业制备中的中间体5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺(或ABA)的纯度的方法。具体而言，本发明涉及在ABA碘化前从其中有效去除ABA一甲酯和ABA二聚物的方法。

发明背景

非离子X-射线造影剂构成了非常重要的一类大批量生产的药物化合物。5-[N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(“碘海醇(iohexol)”)、N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-5-[(2-羟基乙酰基)-(2-羟基乙基)氨基]-2，4，6-三碘-苯-1，3-二甲酰胺(“碘佛醇(ioversol)”)和1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇(iodixanol)”)是此类化合物的重要实例。它们含有一个或两个三碘代苯环。

碘海醇、碘佛醇和碘克沙醇的工业化生产涉及多步化学合成。最终药物必须符合管理机构设定的严格的纯度标准。纯度是极其重要的，同时通过优化每个合成步骤减少生产成本也是重要的。即使反应设计中很小的改进也可导致大规模生产中显著的节省。

本改进涉及5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-间苯二甲酰胺(也被称作氨基间苯二甲酸双酰胺、AIPA双酰胺或ABA)。ABA是碘克沙醇和碘海醇的工业制备中的常见中间体。例如，在制备碘克沙醇中典型的合成步骤之一是利用氯化碘碘化ABA以使ABA转化为5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(化合物B)。参见方案1；还参见美国专利第6,441,235号和第6,274,762号。本发明涉及在ABA的碘化反应前去除ABA中的大量杂质。

方案1

发明简述

本发明提供了用于在碘海醇、碘佛醇和碘克沙醇的工业规模合成中，在ABA的碘化反应之前消除ABA中的两种常见杂质ABA一甲酯和ABA二聚物的方法。具体而言，所述方法涉及在水介质中在pH为约12-约13下水解ABA以将ABA一甲酯转化为ABA一元酸。经过本方法后，ABA基本不含ABA一甲酯和ABA二聚物，其大大简化了后续的纯化步骤。

发明详述

ABA可以以其游离形式或盐酸盐作为用于碘克沙醇和碘海醇的合成中碘化的原材料。ABA的三种常见杂质为ABA一甲酯、ABA二聚物和ABA一元酸，如下所示：

这些杂质可与ABA本身一同碘化。这些杂质中，碘化的ABA一元酸在稍后的纯化步骤中相对容易被去除。但我们已发现三碘代的ABA一甲酯和碘化的ABA二聚物极难在后续的纯化步骤中去除。例如，三碘代的ABA一甲酯在几乎所有的pH下非常稳定，并且其很难在后续的结晶步骤中去除。

就杂质概括而言，由于碘海醇、碘佛醇和碘克沙醇均具有严格的质量管理规格标准，因此将相关的碘化杂质的量限制在最小是重要的。若不减少ABA一甲酯和ABA二聚物的初始水平，则需要在合成的后期进行大量的纯化步骤(包括重结晶)。然而，另外的纯化步骤将增大生产成本或降低产量，原因在于合成的后期中新的纯化步骤致使中间体或最终药物损失。

我们已发现ABA一甲酯的水平可通过碱水解以有效的方式减少。该水解在含水的反应介质中进行，所述反应介质包括含有水和另一种溶剂的混合物的介质。该水解的反应产物是ABA一元酸，其在ABA和后面的三碘代产物的结晶中很容易被去除。此外，ABA二聚物以相同的水解方法同时从ABA中去除。由于这些杂质从ABA中很早去除，因此所有后续步骤的产率均提高。例如，化合物B的纯度增大，因此化合物A的纯度增大，继而化合物A二聚化为碘克沙醇变得更有效。