[发明专利]使用研磨结晶碘克沙醇

说明书

相关申请的交叉参考

本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2009年7月21日申请的美国临时专利申请号61/227,106的优先权权益，所述美国临时申请的完整内容通过引用结合到本文中。

技术领域

本发明涉及生产碘克沙醇(1，3-二(乙酰氨基)-N，N′-二[3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)，更具体地说，涉及通过结晶纯化碘克沙醇。

发明背景

碘克沙醇是一种非离子型X-射线造影剂的化学药物的通用名，其商品名为Visipaque^TM。Visipaque^TM是X-射线诊断方法中最常用的试剂之一，并且已大量生产。

这样的非离子型X-射线造影剂的生产包括化学药物的生产(称为初级生产)，之后配制为药品(称为次级生产)。碘克沙醇的初级生产包括多步骤的化学合成和彻底的纯化过程。对于市售药品，重要的是初级生产的效率和经济性，以及提供符合规范(如美国药典规定)的药物。

已知有众多方法来制备碘克沙醇。它们都是多步骤的化学合成法，因此最终制备产品的成本主要取决于这些合成方法。因此，重要的是为了经济和环境原因而优化这些方法。

已知制备碘克沙醇的三种主要化学合成法，它们全部都以5-硝基间苯二甲酸开始。在EP 108638(该文件通过引用结合到本文中)描述的第一种方法中，最终中间体5-乙酰氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(后文称为“化合物A”)与二聚化试剂如表氯醇反应，以生产所述药物，参见流程I。

流程I

该方法的总收率相对较低，而且终产物碘克沙醇的纯化昂贵且费时。EP专利108638中描述的纯化方法包括采用制备型液相色谱纯化。工业过程中使用制备型液相色谱是一种严重的缺陷，最主要的原因在于它的高成本。

人们已进行了若干尝试来寻找替代生产方法。Priebe等人(ActaRadiol.36(1995)，增刊399，21-31)发表了尝试提高化学合成收率的文章。该出版文章描述了另一条路线，其避免了流程I方法中困难的最后一步。然而，该路线由5-硝基间苯二甲酸开始包含8个反应步骤，这是不理想的，而且其中一步包括用强腐蚀性的亚硫酰氯氯化。此外，在该路线中很早就引入了碘原子，这是一个缺陷，因为碘是该方法中最昂贵的试剂。尚未报道该路线的收率和最终纯化方法。

碘克沙醇的第三条路线包括合成5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸(WO 96/37458)，然后合成其二氯化物(WO 96/37459)，之后转变为化合物A(US 5705692)，最终如流程I中的方法二聚化。该方法因此与第一种方法具有相同的缺陷，并且也使用了不理想的酰氯化(acidchlorination)步骤。

在初级生产过程最后一步中用于纯化粗产物的常用系统已经采用结晶纯化，其避免了液相色谱方法。为了达到所需纯度，将通过合成化学法生产的粗碘克沙醇结晶两次。该过程很耗时，第一次结晶需要约三天，第二次结晶需要约两天。因此，结晶过程就时间和设备大小而言非常苛刻，其需要花费几天来实施，常常成为工业规模化进程中的瓶颈。

WO 99/18054描述了一种结晶i.a.碘克沙醇的方法，其中结晶以高热能实现，尤其是要求高压并且温度超过在大气压条件下的溶液沸点的条件下进行。

WO 00/47549描述了一种制备碘克沙醇的方法，其中未反应的化合物A从反应混合物中沉淀出来，回收后重新用于下一批。

因此，需要缩短结晶时间，且还需要改进结晶步骤，以便提高终产物的纯度。

附图简述

图1显示了按照先有技术在结晶步骤中生产的碘克沙醇的附聚物(agglomerates)。比例：1单位＝120μm。

图2显示了按照本发明在结晶步骤中生产的碘克沙醇颗粒。比例：1单位＝30μm。

图3A和3B显示了按照本发明在结晶步骤中生产的碘克沙醇颗粒。比例：1单位＝30μm。

发明概述

本发明提供了对碘克沙醇结晶的改进方法。

因此，在一个方面，本发明提供通过结晶纯化含碘克沙醇的粗产物的方法，其中结晶包含湿磨(wet milling)。

本发明的方法减少了结晶步骤的时间，并改善了洗涤方法，由此提高了终产物的纯度。

发明详述