[发明专利]哒嗪衍生物及其作为抗小RNA病毒感染药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及取代的哒嗪衍生物或其药学可接受的盐或水合物，含它们的药用组合物，以及作为抗小RNA病毒感染药物在预防和/或治疗小RNA病毒引起的病毒性疾病中的用途。

背景技术

小RNA病毒科是已知最小的动物RNA病毒，它共有7个属，即鼻病毒属、肠道病毒属、口疮病毒属、心脏病毒属、肝病毒属、以及双艾柯病毒属，另外还有一些未分类的小RNA病毒。小RNA病毒可以引起诸如呼吸疾病、手脚口疾病、脑膜炎/脑炎、急性骨髓灰白质炎、心脏血管疾病、出血性结膜炎、肝炎等多个系统的疾病。

80年代后期病毒学取得了很大进展。病毒生命周期中的几个重要事件已经被很好的描绘，许多分子靶标也已被验证，近年来随着许多新型的抗病毒药物的出现也促使病毒学的发展达到高潮。小RNA病毒抑制剂正在进行活性研究。这些抑制剂的作用靶标包括病毒衣壳蛋白1(VP1)，一种相对保守的衣壳结构介导病毒的吸附/脱壳过程。不同血清型病毒的VP1高度保守结构，但是对于病毒的复制非常必要，作用于这个靶标的抑制剂和可能成为抗细小RNA病毒的药物，其中Pirodavir是典型代表(ANTIMICROBIAL AGENTS ANDCHEMOTHERAPY，36(4)，727-732)，该化合物在体内外均表现出显著的抗鼻病毒(HRV)活性。文献Bioorg Med Chem.2009，17：621-624公开了一系列对HRV具有较好抑制活性的化合物，其中化合物4-{2-[N-(3-氯哒嗪-4-基)哌啶-4-基]乙氧基}苯甲酸乙酯(5f)和3，6-二氯-4-{4-[2-(4-乙氧基苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}哒嗪(5c)的活性与Pirodavir相当，但毒性相对较低，选择性指数较高。

然而，本领域仍然需要有结构新颖的、有效的、并且任选具有一种或多种在生理学和/或物理化学方面具有优点的抗病毒剂。

发明内容

本发明的目的是寻找并开发一类新型的作用于VP1的小分子化合物，其可阻止病毒的黏附和脱壳，具有小RNA病毒抑制活性，从而达到预防和/或治疗小RNA病毒引起的疾病的目的。本发明人经过研究现已发现，具有下面通式I的化合物可作用于小RNA病毒的VP1来阻止病毒的黏附及脱壳，因此可用于预防和/或治疗小RNA病毒引起的疾病。本发明基于上述发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供式Ⅰ化合物：

或其药学可接受的盐或水合物，其中：

R1、R2、R3各自独立地选自氢、卤素(例如氟、氯、溴、碘，优选氟、氯)；

n为2-5的整数(例如3-5的整数、3-4的整数、2、3、4、或5，优选3-5的整数、3-4的整数、2、3、或4)；

R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、C1～C8直链或支链烷基(例如C1～C8直链或支链烷基、C1～C6直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基)、-COOR7、-OR8；

R7、R8各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链烷基(例如C1～C4直链或支链烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基)。

根据本发明第一方面的化合物，其为以下式Ia化合物：

或其药学可接受的盐或水合物，其中：

R1选自氢、氟、氯、溴、碘(优选氟、氯)；

n为2-5的整数(例如3-5的整数、3-4的整数、2、3、4、或5，优选3-5的整数、3-4的整数、2、3、或4)；

R4选自氢、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、C1～C8直链或支链烷基(例如C1～C8直链或支链烷基、C1～C6直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基)、-COOR7、-OR8；

R7、R8各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链烷基(例如C1～C4直链或支链烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基)。

根据本发明第一方面的化合物，其为以下式Ia化合物：

或其药学可接受的盐或水合物，其中：

R1选自氟、氯；

n为3-5的整数(优选3-4的整数、2、3、或4)；

R4选自卤素(例如氟、氯)、C1～C6直链或支链烷基(例如C1～C4直链或支链烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、或叔丁基)、-COOR7、-OR8；