[发明专利]一种蛋白脱乙酰酶抑制剂伏立诺他的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种治疗皮肤T细胞淋巴瘤的药物伏立诺他(vorinostat)，即N-羟基-N’-苯基辛二酰胺的新精制方法。

技术背景

伏立诺他(vorinostat，式I)是一种蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。该药物已由美国FDA在2006年作为罕见病药品批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)，当该病持续恶化或在用其他药治疗期间或之后复发之时使用。

关于伏立诺他药物的合成方法已经在WO9307148、J Med Chem 1995，38(8)：1411、Org Prep Proced Int 2001，33(4)：391、CN200680000867.0等文献中有报道。通过这几种合成方法，合成的伏立诺他中均不可避免的含有辛酰苯胺酸(式Ⅱ)杂质。

目前文献公布的结晶方法在专利CN200680000867.0中作了总结，情况如下：

这几种结晶方法去除杂质辛酰苯胺酸(伏立诺他原料药中的主要杂质)的效果均不太理想；伏立诺他晶形中包裹的有机溶剂(如乙腈)，在高温、高真空条件下也难以烘除，不适合作为药品使用；除了第一种结晶方法得到的伏立诺他是单一晶形外，其它的结晶方法得到的是混晶伏立诺他，不适合作为药品使用。另外有机溶剂相对于水来说，生产成本较高，也不利于环保要求。

发明内容

本发明提供一种快速去除杂质辛酰苯胺酸制备高纯度化合物式(I)伏立诺他的精制方法。

具体精制过程如下：

用水与伏立诺他一起加热溶清，降温至重新析出固体。过滤，烘干滤饼。

上述步骤水用量为200毫升以上能在回流下溶清一克伏立诺他干品，重结晶时优选200至400毫升/克(以伏立诺他重量计)，更优选为270毫升/克。

在加热溶清时考虑减少伏立诺他的受热时间，可以先把水加热至回流，再加入伏立诺他溶清后，立即降温。

为了快速除去辛酰苯胺酸杂质，在结晶时可以加入少量碳酸氢钠或碳酸氢钾用来中和辛酰苯胺酸，生成辛酰苯胺酸盐，更易于在水中去除。碳酸氢钠或碳酸氢钾加入的形式可以是固体，也可以是水溶液，也可以由相应的碳酸盐与酸配制而成；碳酸氢钠优选配成1克至50克/升的水溶液，更优选配成10克/升的水溶液；加入碳酸氢钠的量优选为伏立诺他重量的0.1％至5.0％，更优选为1.0％至1.5％；加入碳酸氢钠的时机，优选为伏立诺他溶清后，在结晶重新析出前。

在结晶溶清后，考虑伏立诺他中有不溶性杂质，可以先过滤，或加入少量活性碳后过滤，再降温析晶。

为了去除不同的杂质得到更高质量的伏立诺他，可以与乙腈结晶或甲醇/水结晶的方法结合使用本发明。

通过用DSC(差热分析方法)与X-衍射检测从水中或甲醇/水中结晶出来的伏立诺他药物都是Ⅰ型(晶型编号同文献CN200680000867.0)，没有明显的混晶现象，适合作为药物使用。

本发明的所有步骤一般是在常压下进行，但也可以在减压或加压下进行。

由此可以理解本发明的精制方法，具有以下优点：

1、能快速除去伏立诺他中的辛酰苯胺酸杂质。在目前中国的《伏立诺他进口药品标准》中规定，单杂辛酰苯胺酸的限度为0.3％，单杂O-辛二酰苯胺酰SAHA(由辛酰苯胺酸与伏立诺他酯化聚合产生)的限度为0.5％；按本发明的处理方法，结晶四次后可以获得有关物质总杂小于0.1％的Ⅰ晶形伏立诺他，按文献CN200680000867.0中甲醇/水的结晶条件，达到相同的标准需结晶7次以上。

2、从水中结晶出来的伏立诺他，最终有机溶剂残留很少，不用担心会有超过药品允许限度的有机溶剂残留。

3、以水为溶剂，成本较低。

以下通过由若干具体实例所代表的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方式。凡基于本发明上述内容所实验的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1

伏立诺他的合成

1.辛二酸酐的合成：

①反应式：

②操作方法：