[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙的制备新方法

权利要求书

1.一种制备瑞舒伐他汀钙的新方法，其特征在于以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合反应得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮(I)；其次在反应釜中加入65～68％硝酸、亚硝酸钠，10～25℃下分批加入中间体I，经氧化反应得[4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)；接着以乙酸正丁酯、中间体II、无水碳酸钾为原料，氮气保护，及先后加入对甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸钾经取代反应得[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲酸甲酯(III)；再以甲苯和中间体III为原料，加热搅拌使全溶，氮气保护冷却，滴加1.5mol/L的二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液经还原反应，得[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(IV)；在反应釜中加入二氯甲烷和中间体IV，滴加三溴化磷经溴代反应，得N-[5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(V)；再往中间体V中加入甲苯加热全溶，加入二苯基甲氧基膦，经取代反应，得N-[5-(二苯基磷酰甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(VI)；VI通过加入四氢呋喃及滴加NaHMDS经膦化反应得(6-「2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-乙烯基」-(4R，6S)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-4-基)-乙酸叔丁酯(VII)；最后在反应釜中加入中间体VII、乙腈，反应，加入氯化钠固体，搅拌，溶解，分液后处理得最终产品瑞舒伐他汀钙。

2.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合反应，制备得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮(I)。

3.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是在反应釜中加入65～68％硝酸、亚硝酸钠，10～25℃下分批加入中间体I，经氧化反应得[4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)。

4.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是以乙酸正丁酯、中间体II、无水碳酸钾为原料，氮气保护，及先后加入对甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸钾经取代反应得[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲酸甲酯(III)。

5.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是以甲苯和中间体III为原料，加热搅拌使全溶，氮气保护冷却，滴加1.5mol/L的二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液经还原反应，得[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(IV)。

6.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是在反应釜中加入二氯甲烷和中间体IV，滴加三溴化磷经溴代反应，得N-[5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(V)。

7.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是通过往中间体V中加入甲苯加热全溶，加入二苯基甲氧基膦，经取代反应，得N-[5-(二苯基磷酰甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(VI)。

8.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是通过往中间体VI中加入四氢呋喃及滴加NaHMDS经膦化反应得(6-「2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-乙烯基」-(4R，6S)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-4-基)-乙酸叔丁酯(VII)。

9.根据权利要求1所述的制备瑞舒伐他汀钙的方法，其特征是在反应釜中加入中间体VII、乙腈，反应，再加入氯化钠固体，搅拌，溶解，分液后处理得最终产品瑞舒伐他汀钙。