[发明专利]一种氟康唑的新制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种应用比较广泛的光谱抗真菌药物的制备方法，具体涉及一种制备氟康唑的方法。

背景技术

在现代医药和化学的发展中，抗真菌药物的合成一直得到人们广泛的关注，氟康唑是这类药物中出现较早的种类，该产品已经得到了广泛的临床应用，效果得到了医患的普遍认可，因此进一步改进其生产工艺，降低成本成为了该领域研究的重点。

在已知文献中，合成氟康唑的方法主要有两种，一种如文献(《氟康唑合成新工艺研究》，中国现代应用药学杂志，2006年2月第23卷第1期，35-37)，专利(CN1861582；CN1699351)中所述，为通过间二氟苯作为原料，依次与氯乙酰氯和1H-1，2，4-三氮唑反应后，再与三甲基碘化砜或者三甲基碘化亚砜反应形成环氧化合物，最后通过开环生成产物，该方法现在应用比较普遍，但是其中需要用到三甲基碘化砜或者三甲基碘化亚砜，该原料价格昂贵，并且该步收率不是很高，直接导致最终产品氟康唑的生产成本难以降低。

另一种如文献(《氟康唑的合成》，华西药学杂志，2005年第20卷第3期，241-242；《氟康唑及其类似物的合成方法改进》，中国医药工业杂志，1990年第21卷第4期，152-153)中提到的，采用间二氟苯作为原料，通过格式反应直接与1，3-二氯丙酮反应后再与1H-1，2，4-三氮唑反应制备产物，该方法各步收率较低，并且在与1，3-二氯丙酮的反应过程中选择性差，副产物较多，分离困难，收率很低，因此该法没有工业化前景。

在查阅了大量国内外相关文献和专利以后，我们设计了一条拥有自主知识产权的合成路线合成目标化合物氟康唑，新方法采用反应选择性好且国内容易得到的各种原料，各步反应条件温和、工艺简单，并且使用了新型催化剂离子液体，提高了反应的收率和选择性，简化了后处理过程。并且各步反应均为常规操作，有效的避免了采用价格昂贵的原料，降低了产品的成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种设备简单、反应条件温和、便于操作并无损环境的应用比较广泛的光谱抗真菌药物氟康唑的新制备方法。

为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。

实现本发明的技术方案如下：

一种氟康唑的制备方法，其特征在于：以式(Ⅰ)表示的氟康唑按照如下步骤获得：

A.2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(Ⅱ)的制备

在反应器中加入1，3-二溴丙酮1倍，甲苯4-8倍(重量比)，乙二醇0.31-0.38倍(重量比)和催化剂对甲基苯磺酸0.01-0.03倍(重量比)，升温至100℃搅拌反应，然后在此温度下回流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至120℃蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集℃/mmHg馏分，即2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(Ⅱ)。

B.1，1’-(2，2-双亚甲基-双1H-1，2，4-三氮唑)-1，3-二氧戊烷(Ⅲ)的制备

在反应器中加入二氯甲烷3-6倍(重量比)，在搅拌条件下加入1H-1，2，4-三氮唑0.53-0.59倍(重量比)，离子液体0.1倍(重量比)和碳酸钠0.81-0.90倍或者碳酸钾1.06-1.17倍(重量比)，室温搅拌1小时，然后滴加2，2-二溴甲基-1，3-二氧戊烷(Ⅱ)1倍，滴加过程中反应混合物不断搅拌，滴加完毕后升温至35℃继续搅拌反应10-20小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂，得到的残余物为1，1’-(2，2-双亚甲基-双1H-1，2，4-三氮唑)-1，3-二氧戊烷(Ⅲ)粗品，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。此步骤中涉及的离子液体指的是3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐，1，3-二乙基咪唑硫酸氢盐和3-丁基-1-乙基咪唑硫酸氢盐中间的一种。

C.1，3-二(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)丙酮(Ⅳ)的制备