[发明专利]一种以Keap1为靶点的新型防癌抗癌药物的虚拟筛选方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物筛选方法，尤其涉及以keap1为靶点、利用分子对接的药物虚拟筛选方法进行的新型防癌抗癌药物的筛选方法。

背景技术

癌症是人类的大敌，尤其肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、乳腺癌、鼻咽癌等发病及死亡率近年仍居高不下。为了战胜癌症，几乎每个国家都花费了大量资金和人力。根据世界卫生组织报告，2000年全球新发癌症病人1010万人，死亡620万人，现患癌症病例2240万。全球癌症仍呈上升趋势，据世界卫生组织(WHO)专家预测，2020年全球总人口将达80亿，癌症新发病例将达2000万，1200万人死于癌症，癌症将成为新世纪人类的第一杀手。经医学界普遍认同，癌症并非死亡之神。自20世纪90年代开始，美国、加拿大、澳大利亚等西方发达国家常见癌症开始下降，日本癌症死亡已趋平稳不再升高。这种变化，令人振奋和鼓舞。而发展中国家增长加快，癌症病人中60％发生在发展中国家。我国2000年癌症发病人数为200万，死亡150万。据统计，1991年-2000年我国城市居民中癌症死亡率上升了18.1％，农村居民中癌症死亡率上升了11.03％，平均每死亡5人就有一人死于癌症。我国正处于由发展中国家向发达国家癌谱过渡的时期。

在各种致癌因子作用下，正常细胞发展成肿瘤细胞是一个长期和隐蔽过程。有充足证据表明癌基因的持续活化或/和抑癌基因的失活是由于致癌物质对DNA不断损伤造成的。癌变过程是由多因素引起，经历多个阶段并涉及到多条信号传递通路的异常。近数10年研究表明癌变过程是可被放慢、阻止和逆转的。因此，阻止癌变过程是预防癌症的最有效策略。

尽管紫外线、病毒等能引起癌变，但化学致癌剂是癌变的首要因素。一般来说，化学致癌物质进入机体后首先会被人体的解毒系统代谢。人体中肝脏的解毒机制有二道程序：分别称为Phase I与Phase II解毒系统。Phase I是第一道解毒程序，此系统主要由Cytochrome P450酶组成，在解毒过程扮演着一个氧化与分解毒素的角色，但经Phase I活化后的毒素有可能比原来的分子更具毒性，因此需藉由第二道的Phase II酶系统来去除毒性；Phase II酶系统的功用即是发挥解毒作用、使这些分子失去活性，中和毒素分子对细胞、DNA的伤害。生物体的保护系统在收到刺激后通过迅速增加II相酶的数量起到保护作用。这种酶可以有效地抵消毒素损伤DNA并且引发癌症的能力。Phase II酶系统包括Glutathione transferase，Quinone reductase等，都具有超强的防癌抗癌及预防细胞突变的功能。例如其中的Quinone reductase(QR，苯醌还原酶)是研究得最为广泛的Phase II酶之一。目前认为phase II酶水平的增加可以提供对抗癌症的一个相当有效的途径。而通过筛选具有phase II酶诱导作用的化合物可以看作是化学防癌新药研发的一个非常有效的方法。

传统的药物筛选无论是动物水平筛选还是高通量细胞平台筛选，都存在着天然药物及食物成分复杂，从确认提取物有潜在防癌功效到确定有效成分，到最终分离出单体成分需要花费大量的人力，时间和精力，筛选化合物的速度和效率极低，周期长，阳性率低(0.01％～0.1％)。因此，近年来虚拟筛选方法的发展和在新药研究中的应用受到了广泛的重视。于是建立一套高效、有效、速效的中药化学防癌药物筛选体系成为当务之急。

发明内容

本发明的目的是建立一种新颖，快速，高效的以keap1为靶点的药物虚拟筛选方法，以弥补现有方法的不足。

本发明的机理是：