[发明专利]酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种通式(I)所示新的酞嗪酮类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂作为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的用途。

背景技术

化疗药物和电离辐射治疗是治疗癌症的两种常用方法。这两种治疗方法均会诱发DNA单链和/或双链断裂进而产生细胞毒性作用，目标肿瘤细胞由于染色体损伤从而死亡。作为响应DNA损伤信号的一个重要结果是细胞周期调控位点信号被激活，其目的在于保护细胞在DNA损伤的情况下不进行有丝分裂从而避免细胞损伤。在大多数情况下，肿瘤细胞在表现出细胞周期调控位点信号缺损的同时具有很高的增殖率。因此可以推断，肿瘤细胞中存在特定的DNA修复机制，可以快速响应并修复与增殖调节相关的染色体损伤，从而使其自身幸免于一些治疗药物的细胞毒性作用并保持继续存活。

在临床应用中，化疗药物的有效浓度或治疗辐射强度可以对抗这些DNA修复机制，保证对目标肿瘤细胞的杀伤效果。然而，肿瘤细胞通过增强其DNA损伤修复机制能够对治疗产生耐受作用，使之从致命的DNA损伤中存活下来。为了克服产生的耐受性，通常需要增加治疗药物的剂量或提高辐射强度，这一做法将对病灶附近的正常组织产生的不利影响，从而使治疗过程中伴有严重的不良反应，进而加大了治疗风险。同时，不断增加的耐受性将会降低治疗效果，因此可以推断，通过对DNA损伤信号修复机制的调节，能够以肿瘤细胞特异性的方式实现对DNA损伤药剂的细胞毒性的提高。

以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的PARPs(Poly(ADP-ribose)polymerases)，构成了18种细胞核酶和细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括DNA修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关(参见D`Amours et al.Biochem.J，1999，342，249)。

PARP-1活性约占总的细胞PARP活性的80％，它和与其最相近的PARP-2共同成为PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP-1可以快速检测并直接结合至DNA损伤位点，之后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP-1缺乏时，PARP-2可以替代PARP-1实现DNA损伤的修复。

研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。此外，对于DNA修复相关基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的肿瘤(如乳腺肿瘤和卵巢癌)，表现出对PARP-1抑制剂的极端敏感，这表明PARP抑制剂作为单剂在治疗这种被称为三阴性乳腺癌方面的潜在用途(参见Plummer，E.R.Curr.Opin.Pharmacol.2006，6，364；Ratnam，et al；Clin.Cancer Res.2007，13，1383)。同时，由于DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此PARP-1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。

早期开发设计的PARP抑制剂都是以作为PARP催化底物的NAD⁺的烟酰胺作为模板，开发其类似物。这些抑制剂作为NAD⁺的竞争性抑制剂，与NAD⁺竞争PARP的催化位点，进而阻止聚(ADP-核糖)链的合成。没有聚(ADP-核糖基化)修饰下的PARP无法从DNA损伤位点解离下来，将导致其他参与修复的蛋白质进入损伤位点，进而不能执行修复过程。因此，在细胞毒性药物或辐射的作用下，PARP抑制剂的存在使DNA受损的肿瘤细胞最终死亡。