[发明专利]N-(3,4-二羟基苯甲酰)-3,4-二羟基苯甲酰胺及其制备方法和用途

说明书

技术领域℃

本发明涉及一种具有神经保护活性和抑制肿瘤细胞生长与存活的化合物的制备方法和用途，具体涉及N-(3，4-二羟基苯甲酰)-3，4-二羟基苯甲酰胺的制备方法与用途。

背景技术

神经元损伤会导致多种疾病，目前尚无任何有效的神经保护药物能够治疗这些疾病，仅有一些药物可以通过提高剩余神经元的功能来缓解这些疾病，而有些药物还会产生不良的副作用。因此，开发具有神经元保护作用的新型药物具有十分重大的意义。

另外，抑制肿瘤细胞的过度增值与存活是抗肿瘤治疗的主要手段之一。近来研究证明，细胞的部分蛋白激酶(kinase)的活性对于肿瘤细胞的增殖与存活具有至关重要的影响作用。一些选择性的蛋白激酶抑制剂(selective kinase inhibitors)，例如，癌基因(BCR，breakpoint cluster region-ABL1 fusion protein)的酪氨酸激酶抑制剂(inhibitor of tyrosine kinase)可显著抑制慢性粒细胞性白血病(chronic myeloid leukaemia，CML)的发生与发展。因此，开发具有选择性的与肿瘤有关的蛋白激酶抑制剂，对于研发抗肿瘤的新型药物具有重要的意义。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种适用于由于神经损伤导致的神经退行性疾病(如Alzheimer′s病)与癌症的治疗作用的化合物，可以用于有效地预防和/或治疗神经元损伤及其相关的疾病。也可用于癌症的有效预防和/或治疗。

用于实现上述目的的技术方案如下：

式I所示化合物结构式如下：

N-(3，4-二羟基苯甲酰)-3，4-二羟基苯甲酰胺为白色细小晶体，其分子式为C₁₄H₁₁NO₆，分子量为289克/摩尔。熔点为298-310℃。

我们首次从普洱荼中分离得到的此新化合物，N-(3，4-二羟基苯甲酰)-3，4-二羟基苯甲酰胺，并经过药理实验证明，此化合物具有显著的神经保护作用与抑制肿瘤细胞生长与存活的作用，因此其具有较高的临床应用价值和开发前景，基于上述研究成果，本发明还提供了式I所示化合物在制备预防和/或治疗神经元损伤及其相关疾病以及癌症的药物中的用途。

本发明的另一目的是提供一种简便且适合于大量合成式I所示化合物(N-(3，4-二羟基苯甲酰)-3，4-二羟基苯甲酰胺)的方法。并且提供了一种简便易行的合成途径。

N-(3，4-二羟基苯甲酰)-3，4-二羟基苯甲酰胺的制备和合成方法。

本发明的技术方案如下：

一种N-(3，4-二羟基苯甲酰)-3，4-二羟基苯甲酰胺的制备和合成方法，从普洱茶中分离此化合物的主要制备途径如下所示：

1.该分离纯化方法包括以下步骤：

(1)普洱茶(生茶和熟茶)用90℃水提取；

(2)水提取液浓缩成1.3g/cm³，通过大孔吸附树脂，按照顺序用水，20％，40％，95％乙醇洗脱。

(3)收集20％部分洗脱液，减压蒸干，通过ODS(反相)柱色谱，用10％，20％，30％甲醇分别洗脱，每个比例5倍柱体积。

(4)收集20％部分的洗脱液，并且通过Sephadex LH-20柱色谱，获得含N-(3，4-二羟基苯甲酰)-3，4-二羟基苯甲酰胺的部分。

2.另外，我们还研究了使用3，4-二羟基苯甲酸作为原料合成N-(3，4-二羟基苯甲酰)-3，4-二羟基苯甲酰胺的途径。

本发明的合成路线如下所示：

其中，合成包括以下步骤：

(a)将反应产物置于冰水中，通过SOCl₂和氨气。

(b)将a反应产物，在锌汞齐催化下进行还原反应。

(c)将b反应产物与3，4-二羟基苯甲酸加热反应，反应后，通入甲醛，保护邻二酚羟基。

(d)将c反应产物通入氯气，并且加入碳酸氢钠水解，反应产物通过Oppenauer氧化。

(e)将d反应产物，通过稀盐酸水解脱保护基，生成最终产物N-(3，4-二羟基苯甲酰)-3，4-二羟基苯甲酰胺。