[发明专利]一种用于治疗凝血障碍出血的药物组合物及其用途和治疗方法

说明书

技术领域

本发明属于危重病人急救治疗领域，涉及一种用于治疗凝血障碍出血的药物组合物及其用途和治疗因凝血障碍而出血的患者的方法。

背景技术

在严重创伤和感染情况下，血液系统常常会受到影响。在全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的临床表现中，凝血系统的异常和功能障碍十分常见。文献报道，在多器官功能衰竭中血液系统受累占受累器官的前四位，个别文献报道占第二位。有时血液系统的异常成为病人死亡的主要原因和直接原因。在多器官功能障碍和衰竭时血液系统的异常改变主要分为有形成分的改变和凝血、止血功能的改变。凝血功能异常可以是疾病发生发展的必然结果，也可能是不适当治疗所诱发。在MODS时出现凝血功能异常而导致大出血的情况下，医生往往束手无策，绝大部分患者很快死亡。所以对此类濒死患者抢救的关键性技术研究十分重要。

正常情况下，机体的凝血过程通常分为内源性途径、外源性途径和共同途径。

内源性凝血途径是指参加的凝血因子全部来自血液(内源性)。当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，带负电荷的内皮下胶原纤维与凝血因子接触，因子Ⅻ即与之结合，在HK和PK的参与下被活化为XIIa。在不依赖Ca²⁺的条件下，因子XIIa将因子XI激活。在Ca²⁺的存在下，活化的XIa又激活了因子IX。单独的IXa激活因子X的效力相当低，它要与VIIIa结合形成1∶1的复合物，又称为因子X酶复合物。这一反应还必须有Ca²⁺和PL共同参与。即内源性凝血途径是指从因子Ⅻ激活，到因子X激活的过程。

外源性凝血途径是指参加的凝血因子并非全部存在于血液中，还有外来的凝血因子参与止血。这一过程是从组织因子暴露于血液而启动，到因子X被激活的过程。组织因子是存在于多种细胞质膜中的一种特异性跨膜蛋白。当组织损伤后，释放该因子，在Ca²⁺的参与下，它与因子VII一起形成1∶1复合物。因子VII与组织因子结合会很快被活化的因子X激活为VIIa。外源性凝血途径主要受组织因子途径抑制物(TFPI)调节。TFPI是存在于正常人血浆及血小板和血管内皮细胞中的一种糖蛋白。它通过与因子Xa或因子VIIa-组织因子-因子Xa结合形成复合物来抑制因子Xa或因子VIIa-组织因子的活性。另外，研究表明，内源凝血和外源凝血途径可以相互活化。

从因子X被激活至纤维蛋白形成，是内源、外源凝血的共同凝血途径。主要包括凝血酶生成和纤维蛋白形成两个阶段。

(1)凝血酶的生成：即因子Xa、因子Va在Ca²⁺和磷脂膜的存在下组成凝血酶原复合物，即凝血活酶，将凝血酶原转变为凝血酶。

(2)纤维蛋白形成：纤维蛋白原被凝血酶酶解为纤维蛋白单体，并交联形成稳定的纤维蛋白凝块，这一过程可分为三个阶段，纤维蛋白单体的生成，纤维蛋白单体的聚合，纤维蛋白的交联。凝血酶将带负电荷多的纤维蛋白肽A和肽B水解后除去，转变成纤维蛋白单体。纤维蛋白单体生成后，即以非共价键结合，形成纤维蛋白多聚体，又称为可溶性纤维蛋白。纤维蛋白生成后，可促使凝血酶对因子XIII的激活，在XIIIa与Ca²⁺的参与下，相邻的纤维蛋白发生快速共价交联，形成不溶的稳定的纤维蛋白凝块。

由于MODS的发病机制尚未完全阐明，临床治疗也一直未取得突破性进展，因此，MODS的病死率居高不下，特别是对MODS导致的昏迷、应急性溃疡大出血等，造成传统的凝血药物无法直接起作用，一般需采用高额费用的脏器支持体外循环辅助治疗。

据文献报道，凝血系统中有4个重要的凝血因子(因子II、因子V、因子Ⅶ和因子VIII)均有肝脏合成，在MODS下，高胆红素血症、转氨酶升高(ALT或AST)、LDH升高、低蛋白血症、凝血酶原时间延长、黄疸、扑翼样震颤；血小板计数＜80000/ul或3天下降≥50％；指动脉血压≤90mmHg或平均动脉压≤70mmHg并伴有心动过速、心律失常、心脏骤停等。各种有害自由基的存在，加重脏器的破坏，特别是给肝脏带来严重的破坏，血氨浓度升高，代谢迟缓，关键酶及重要因子(4个重要凝血因子)的合成受阻，给MODS下的大出血的患者带来生命威胁。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗因凝血障碍而出血的药物组合物。

本发明的另一目的是提供上述药物组合物的用途。