[发明专利]一种阿扑西林钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于广谱抗菌的阿扑西林钠的合成技术领域。

背景技术

阿扑西林，化学名为：(2S，5R，6R)-6-[(2R)-2-氨基-3(N一甲氨基甲酰)丙酰胺基]-2-(对一羟苯基)乙酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氨杂双环[3，2，0]-庚烷-2-羧酸三水合物。其化学结构的特点是在青霉素母核的6位侧链上引入N4-甲基-D天冬酰胺。由于侧链上除苯甘氨酸外，还引入了氨基酸，从而改善了药物在生物体内的动态，是目前最新一代广谱半合成青霉素类抗生素，

阿扑西林是青霉素类药物中对绿脓杆菌作用最强的抗生素，对常见致病菌的作用强度是美洛西林、阿洛西林、羧氨苄青霉素、替卡西林等药的2～4倍。主要应用于败血症、感染性心内膜炎、外伤、烫伤及手术创伤等的二次感染、咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、肺脓疡、慢性呼吸系统病变的二次感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎、中耳炎、副鼻腔炎、颚炎等。

最初的阿普西林是通过冻干制得的干燥无定型粉末，该粉末多孔疏松，表面积大，稳定性差，易分解变色，因此，对产品的包装、运输、贮存等条件要求苛刻。为了解决上述问题，我司提出了一种阿扑西林钠的制备方法，将阿普西林转化为其盐的形式，方便本品的使用。

发明内容

本发明的目的，在于提供一种生产工艺简单、质量稳定可靠、便于运输、贮存的的阿扑西林钠的制备方法，以弥补上述产品的不足之处。

本发明提供的阿扑西林冻干制备方法为：将一定浓度的无机碱溶液滴加入置于冰水冷却状态下的阿扑西林溶液中，搅拌反应至溶液完全澄清，加入活性炭，脱色，过滤；将滤液冻干，即得阿扑西林钠冻干不定型粉末。通过该方法制备的阿扑西林冻干不定型粉末水溶性好，生产周期短，成本低，操作方便，提高了生产效率和收率。

本发明所涉及的制备方案依次包括以下步骤：

(1)将碱化剂溶于水中制成一定比例的碱溶液，备用；将阿扑西林溶于纯化水，置于冰水中冷却，搅拌使降温至20℃，开始滴加上述碳酸氢钠溶液，搅拌反应至溶液完全澄清，加入活性炭搅拌后过滤，滤液置于冻干盘内，液层厚度为10-15mm；

(2)将上述冻干盘放入冻干机冷机冷阱内，于-40℃预冻干2小时，再真空冻干(真空度10Pa以下)，开始升温，分三个阶段升温，第一阶段-40℃～-5℃为5.5小时；第二阶段-5℃～5℃为3.5小时；第三阶段5℃～30℃持续1小时；最后在第三阶段升温达到30℃时继续保温4小时，即得阿扑西林钠冻干不定型粉末。

在步骤1中的起始原料为阿扑西林。

在步骤1中，所用碱化剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠的一种或两种。

在步骤1中，在冰水冷却的低温状态下向阿扑西林溶液中加入一定溶度的碱化剂溶液。

具体实施方式

现下面再以实施例方式对本发明所述阿扑西林钠的制备方法作进一步说明：

实施例1：

按照本实施例的阿扑西林钠的制备方法，它依次包括如下步骤：

(1)将碳酸氢钠溶于水中制成20％的碳酸氢钠溶液，备用；称取50.0g阿扑西林于1000ml三口烧瓶中，加入375ml纯化水，置于冰水中冷却，搅拌使降温至20℃，开始滴加上述碳酸氢钠溶液，搅拌反应至溶液完全澄清，加入1.5％的活性炭搅拌后过滤，滤液置于冻干盘内，液层厚度为10-15mm；

(2)将上述冻干盘放入冻干机冷机冷阱内，于-40℃预冻干2小时，再真空冻干(真空度10Pa以下)，开始升温，分三个阶段升温，第一阶段-40℃～-5℃为5.5小时；第二阶段-5℃～5℃为3.5小时；第三阶段5℃～30℃持续1小时；最后在第三阶段升温达到30℃时继续保温4小时，冻干结束，得阿扑西林钠冻干不定型粉末。

实施例2：

按照本实施例的阿扑西林钠的制备方法，它依次包括如下步骤：

(1)将氢氧化钠溶于水中制成35％的氢氧化钠溶液，备用；称取100.0g阿扑西林于1000ml三口烧瓶中，加入500ml纯化水，置于冰水中冷却，搅拌使降温至20℃，开始滴加上述氢氧化钠溶液，搅拌反应至溶液完全澄清，加入3.0％的活性炭搅拌后过滤，滤液置于冻干盘内，液层厚度为10-15mm；

(2)将上述冻干盘放入冻干机冷机冷阱内，于-40℃预冻干2小时，再真空冻干(真空度10Pa以下)，开始升温，分三个阶段升温，第一阶段-40℃～-5℃为5.5小时；第二阶段-5℃～5℃为3.5小时；第三阶段5℃～30℃持续1小时；最后在第三阶段升温达到30℃时继续保温4小时，冻干结束，得阿扑西林钠冻干不定型粉末。