[发明专利]21(S)阿加曲班的晶体结构

说明书

本申请是200810052383.1的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种21(S)阿加曲班定向合成和晶体结构及一水合物的制备。

背景技术

阿加曲班作为一种凝血酶抑制剂已于1978年由日本Misubishi化学公司的S.Okamoto等首次进行了报导[US4101653]。1992年日本批准该药作为非肠道使用的凝血酶抑制剂[Hijikata-Okunomiya，A.，et al.，Thromb.Hemostasis，1992，18，135]。阿加曲班-(2R，4R)-1-[(2S)-5-[(aminoiminomethyl)amino]-1-oxo-2-[[(1，2，3，4-tetrahydro-3-methyl-8-quinolinyl)sulfonyl]amino]pentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid——其化学成分是21(R)和21(S)阿加曲班的混合物，通常两者的比例为64～65∶36～35[US 6 440 417，Cossy.J.，et al，Bioorganic & Medicine Chemistry Letters，11(2001)，1989-1992，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.82，No.6，672(1993)]。

X＝CH3，Y＝H，21(S)阿加曲班(VIII)

X＝H，Y＝CH3，21(R)阿加曲班

阿加曲班是L-精氨酸的衍生物，其只与凝血酶活性位点相互作用，是凝血酶的竞争性抑制剂。该药能够直接灭活凝血酶(因子IIa)的活性；对凝血酶的产生没有直接作用，其作用不依赖于体内的抗凝血酶；其不仅可以灭活血液中游离状态的凝血酶，而且还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶；阻断凝血瀑布的正反馈；极低浓度时即可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应，间接抑制凝血酶的产生。另外，阿加曲班的分子量小，其能够进入到血栓内部，因此可以直接灭活已经与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，并对那些陈旧的血栓仍能发挥抗血栓作用。此外，阿加曲班还能够大大降低血浆中TAT(凝血酶-抗凝血酶复合物)的水平，有效改善患者的高凝状态，因此在慢性血栓栓塞性疾病中具有非常好的临床效果。

阿加曲班在世界各国治疗血栓等疾病的广泛应用引起了医学工作者对阿加曲班两个非对映异构体21(S)阿加曲班-(2R，4R)-1-[(2S)-5-[(aminoiminomethyl)amino]-1-oxo-2-[[[(3S  )-1，2，3，4-tetrahydro-3-methyl-8-quinolinyl]sulfonyl]amino]pentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid和21(R)阿加曲班-(2R，4R)-1-[(2S)-5-[(aminoiminomethyl)amino]-1-oxo-2-[[[(3R)-1，2，3，4-tetrahydro-3-methyl-8-quinolinyl]sulfonyl]amino]pentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid的高度关注，主要涉及21(S)和21(R)阿加曲班的分离或立体选择性合成及二者生物活性的差异。近年来，世界各国卫生组织对药物成分的要求和规定越来越严格，除了规定各种杂质的总含量和单一杂质的最高含量之外，对药物成分中允许的异构体或光学异构体逐一进行分离鉴定，并严格控制其含量。消旋体药物是光学异构体的混合物，从降低治疗用量和减少对人体不良反应的角度，高活性单一成分光学活体作为药物代替消旋体是一个发展趋势。