[发明专利]一种含吡非尼酮的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种吡非尼酮药用组合物以及此种组合物的制备方法。

技术背景：

特发性肺纤维化(I P F)是遍及全世界的常见病，近10年发病率及病死率者升高，据估计，美国、欧洲和日本三地遭受I P F折磨的病人人数大约在22万左右，其中美国就有9万名I P F患者。I P F的流行程度可以与慢性骨髓性白血病(CML)等疾病相提并论。本病是一种持续发展疾病。继发性肺纤维化发展则较为缓慢，由外因引起者去除病因后肺纤维化可停止发展。肺纤维化是呼吸系统的疾病，除了肺脏本身间质性疾病的纤维化外，许多其它系统的疾病损伤肺间质，都可形成肺纤维化，如风湿免疫类疾病、药物性疾病、放射性疾病、职业和环境性疾病等，这些疾病在发展过程中损伤肺脏，伤及肺间质，导致肺泡持续性损伤，出现肺纤维化。

特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的、慢性、进行性肺间质性病变。现代医学认为系自身免疫性疾病。近年来发病率及病死率不断上升，其病因及发病机制迄今不明确。临床表现为轻度干咳、胸闷、喘息及进行性呼吸困难为特征，最后因呼吸衰竭而死亡。本病预后不良，临床缺乏特效疗法。目前治疗IPF首选药物是糖皮质激素，其次是免疫抑制剂和中草药，而长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂，可导致严重的不良反应，甚至加快死亡。随着人口的老龄化和诊断技术的改进，预计患IPF的病人人数将会大幅度增加。IPF病人的5年存活率仅为20％，这一比例要低于包括非何杰金氏病、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌在内的许多赘生性疾病。目前，市场上还没有专门用于治疗IPF的药物销售。

经过不断研究探索，目前发现吡啶酮类化合物在对抗纤维化方面有较好的表现，一种新的抗纤维化化合物5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(吡非尼酮)已在日本上市。

目前国内仍未见吡非尼酮上市销售。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种吡非尼酮药用组合物及其组合物的制备方法。

本发明人试制时意外的发现制备吡非尼酮片剂时，崩解剂选用部分内加，部分外加的方法，片剂溶出速度能极大的提高。

日本处方中选用乳糖水合物作为稀释剂，乳糖作为一种常规药用辅料，流动性、压缩性较好，适用于引湿性较强的药物压片。但考虑到本品为长期给药，加入乳糖有可能对部分乳糖不耐受人群带来不良反应，且本品引湿性实验测定结果表明，24小时RH80％湿度条件下，吸湿增重不超过0.3％。故放弃选用乳糖作为本品稀释剂。微晶纤维素作为目前常用的一种多用途的药物辅料，常用于作为稀释剂，另外还用于作为片剂粘合剂、润滑剂、崩解剂。故选用微晶纤维素作为本品的稀释剂。取吡非尼酮1g与微晶纤维素0.5g，混合，置60℃放置，分别5天、10天考察混合后有关物质及含量变化，与0天测定结果比较，同法考察乳糖，结果见表

同法考察羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、硬脂酸镁混合后，稳定性良好，有关物质无明显变化，含量测定结果表明，吡非尼酮含量未降低。表明吡非尼酮与各辅料稳定性良好。

各辅料处方量考察，

微晶纤维素加入量为主药12.5％～50％时，均可顺利压制成片，随微晶纤维素加入量增大，片剂成型性变好。但辅料作为额外添加物，本着最小加入量原则，可选用25％加入量作为本品微晶纤维素加入。

羧甲基淀粉钠加入量2-10％时，崩解时间随加入量增加，有明显的减少，10-20％时，羧甲基淀粉钠对崩解时间影响很小。外加羧甲基淀粉钠，片剂崩解时间明显减少，当加入量过大时，粉尘量较大，故应控制外加量在5％左右。纯内加时，片剂崩解度亦可符合规定，考虑到包衣可一定程度影响到崩解时限，故宜外加部分羧甲基淀粉钠加速崩解。

羟丙甲纤维素加入量增多，崩解时间有一定增大，0.5％加入量时细粉略多，选用1％-1.5％加入量较好。

硬脂酸镁加入量应不少于0.25％，选择0.5％-1％为宜