[发明专利]2，3-二氢-4(1H)-喹唑酮衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种2，3-二氢-4(1H)-喹唑酮衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，及含其的药物组合物和应用。

背景技术

血管生成(angiogenesis)是指从已存在的血管床中产生新生血管的过程。在正常情况下，血管生成被严格控制于某些短暂的、特定的生理过程，如：生殖过程、发育过程及伤口愈合过程等。而持续的血管生成是某些病变的表现，如：肿瘤组织的恶性增长、糖尿病性视网膜病变等。

研究表明，肿瘤是一种血管生成依赖性疾病，原发肿瘤的生长、侵袭和转移都需要新血管的生成。新生血管为肿瘤细胞提供充分的氧气和营养，其内皮细胞表达多种生长因子，刺激肿瘤细胞增殖。由于肿瘤细胞缺乏周细胞，基底膜不完整，容易进入血液循环，并在机体的其它部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。一般认为，血管较丰富的肿瘤容易发生转移，而且临床预后较差。因此研究者希望通过抑制新血管的生成来切断肿瘤的营养供应，从而抑制其持续的生长和扩散。因此，血管生成抑制剂已经成为肿瘤药物治疗的重要手段。

但是，目前临床使用的血管生成抑制剂也发现不同程度的毒副作用，且对直径小于1mm的肿瘤疗效不佳，通常需要联合使用细胞毒药物才能获得满意疗效。因此，还需要不断开发新的血管生成抑制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的2，3-二氢-4(1H)-喹唑酮衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，及含其的药物组合物和应用。本发明的化合物具有很好的抑制血管内皮细胞增殖的作用。可用于治疗需要抑制血管生成和/或发挥细胞毒作用的疾病。

本发明人经过大量艰苦的实验研究，发现了一类新的2，3-二氢-4(1H)-喹唑酮衍生物，其特征是含有2位五元杂环或苯并五元杂环取代，具有抑制血管内皮细胞增殖作用，完成了本发明。

因此本发明涉及一种如式I所示的取代的2，3-二氢-4(1H)-喹唑酮衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；

其中：

R₁为一到四个取代基，每个可独立地选自卤素、NO₂、氰基、H、C₁～C₆链烃基、C₁～C₆卤代链烃基、C₃～C₈环烃基、C₃～C₈杂环烃基、C₁～C₆脂肪酰基、C₆～C₁₂芳基、C₄～C₁₂杂芳基、C₄～C₁₀环烃基烷基、C₄～C₁₀杂环烃基烷基、C₇～C₁₄芳烷基或C₇～C₁₄杂芳烷基、NR₇R₈、NR₉C(O)R₁₀、OC(O)R₁₁、OC(O)NR₁₂R₁₃、C(O)OR₁₄、C(O)NR₁₅R₁₆、S(O)R₁₇、S(O)NR₁₈R₁₉、S(O)₂NR₂₀R₂₁、OR₂₂或SR₂₃；

Cy为取代的五元环A或B：

其中，Z选自S，O或NR₆；