[发明专利]以依普利酮和环索奈德为活性成分的吸入药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及依普利酮和环索奈德在制备治疗人类疾病中的药物中的应用，又涉及一种依普利酮和环索奈德的复方吸入制剂。

背景技术：

肺纤维化是“弥漫性间质性肺疾病”即“间质性肺疾病”的简称。是一大组弥漫性肺实质疾病群，病理特征是肺泡壁(包括呼吸性细支气管)弥漫性慢性炎症和间质纤维化。特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是最常见肺纤维化类型，占所有肺纤维化的65％。其它肺纤维化类型主要有矽肺、药物、中毒等引的肺纤维化。IPF病因不明，发病机制亦未完全阐明，但已有足够证据表明与免疫炎症损伤有关，多种发病机理完全不同的自身免疫性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺炎、红斑狼疮、系统性硬化症均有相当一部分病例会并发肺纤维化疾病，因此在临床上多使用皮质激素和其它免疫抑制剂如来治疗肺部纤维化，然而由于皮质激素和其它免疫抑制剂具有很多副作用，并且对于其它类型的肺纤维化治疗效果也不明显，在使用时受到很多限制。其它治疗肺纤维化的药物主要有青霉胺，秋水仙碱等，但由于这些药物在治疗肺纤维化时疗效并不确切，并且副作用很大，因此在使用时也受到很大限制。

依普利酮(CAS：107724-20-9，Eplerenone)，一种新型选择性醛固酮拮抗剂，对醛固酮受体有高度选择性，几乎不与雄激素和孕激素受体相互作用，最初由法玛西亚公司研发并于2002年在美国上市，依普利酮选择性作用于醛甾酮受体，对醛固酮受体具高度选择性，而对雄激素和孕酮受体作用较小，醛固酮的亲和力是螺内酯的15～20倍，而对雄激素和孕激素受体的亲和力比螺内酯小500倍，所以较少发生性激素相关的不良反应。依普利酮可降低高血压，因醛固酮在肥胖性高血压的病理生理过程中可能有重要作用，所以依普利酮对饮食所致肥胖相关的高血压也有良好的降压作用。在治疗高血压是依普利酮的剂量为50-200mg/日。

蔡志刚等(醛固酮拮抗剂减轻大鼠肺纤维化的机制探讨，国际呼吸杂志，2006年第26卷第7期，645-647)公开了安体舒通(螺内酯)口服给药在治疗大鼠肺部纤维化的应用。然而采用螺内酯治疗肺部纤维化时效果并不显著，并且由于螺内酯只能通过肝脏代谢起效，因此在用螺内酯治疗肺部纤维化只能采用口服给药的方式，并且服用剂量较大，不可避免的会产生各种副作用。

发明内容：

为解决现有技术问题，我们意外的发现，采用依普利酮与环索奈德制备成吸入制剂，在与肺部局部的醛固酮受体产生更高选择性的结合，从而以较低的剂量产生显著的治疗效果。

本发明提供了了一种药物组合物，由依普利酮、环索奈德和一种或几种适用于呼吸道给药的药物辅料构成。

所述药物组合物，由依普利酮、环索奈德和一种或几种可适用于吸入给药的载体构成。

所述的药物组合物，可以制成气雾剂、粉雾剂、喷雾剂。优选制成粉雾剂，由依普利酮、环索奈德和载体的微粉组成，所述依普利酮和环索奈德微粉的平均粒径为0.5～10μm，所述的载体微粉的平均粒径为20～45μm.。

优选所述依普利酮和环索奈德微粉的优选平均粒径为1～8μm，特别优选平均粒径为2～5μm，优选所述的载体微粉的平均粒径为25～35μm。

本发明所述的平均粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。

所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸。所述糖类包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖还可以参照国际专利WO99/33853的说明书中所公开的衍生糖实例，在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯；在上述各种载体中，最优选载体为乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，特别优选结晶干燥乳糖。

优选在所述的载体微粉中加入附加剂，所述附加剂包括但不仅限于表面活性剂、润滑剂、抗静电剂。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献，如“药剂学”(崔福德等，2006-11-1，人民卫生出版社)所公开。

所述的表面活性剂优选泊洛沙姆，活性成分∶泊洛沙姆重量比为1∶0.01～5。泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，用量为载体微粉重量的0.01％～1％。