[发明专利]局部用氟尿嘧啶泡囊凝胶剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及氟尿嘧啶泡囊凝胶剂及其制备方法，可作为皮肤局部用药，治疗各类病毒疣、角化病、皮肤癌、银屑病(牛皮癣)、瘢痕疙瘩及黑色素瘤等疾病。

背景技术

1957年由Duschinsky等合成的嘧啶类抗代谢类肿瘤化疗药物---氟尿嘧啶(5-fluorouracil，简称5-Fu)在临床的成功应用，开辟了抗代谢类药物抗肿瘤的新篇章。5-Fu对多种动物肿瘤都有抑制作用，又与其它常用抗肿瘤药无交叉耐药现象，是一种广泛应用于临床的抗肿瘤药，并且多年的实践证明，无论是单独使用还是与其它抗肿瘤药物联合运用，5-Fu的抗肿瘤疗效是确切的。

5-Fu，又称：5-氟脲嘧啶、双喃呋啶，是分子式为C₄H₃FN₂O₂、分子量为130.08、化学结构与尿嘧啶相类似的白色结晶或粉末，无臭，稍溶于冷水，较易溶于沸水，溶于稀盐酸和氢氧化钠溶液，微溶于乙醇，极微溶于乙醚、氯仿。

5-Fu是细胞周期特异性药物，目前在临床上除主要用于乳腺癌、肝癌和胰腺癌等消化道癌肿、卵巢癌和原发性支气管肺腺癌的辅助化疗和姑息治疗，以及治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌、浆膜腔癌性积液和膀胱癌、头颈部恶性肿瘤外，还用于瘤内注射，外用用于皮肤癌以及乳腺癌的胸壁转移等局部治疗。

随着5-Fu在临床上的广泛应用，治疗范围不断得到拓宽，特别是在局部应用治疗疑难杂症方面，5-Fu的作用不可忽视。它对包括黑色素瘤在内的各类皮肤癌及各类病毒疣(包括复发性尖锐湿疣)、角化病、皮肤癌、银屑病(牛皮癣)、瘢痕疙瘩等疾病的疗效尤为显著。

然而，尽管5-Fu在临床上运用广泛、疗效显著而确切，但其仍存在诸多缺点。由于5-Fu在体内仅少量能转变为有活性的5-Fu脱氧核苷酸及5-Fu核苷酸，大部分药物在肝脏中经二氢嘧啶脱氢酶作用转化为二氢氟尿嘧啶，而丧失活性，故其体内半衰期短，生物利用度低。另外，其脂溶性差，不易进入组织和细胞，是生物利用度低的又一原因。该药的毒副作用大，可引起骨髓抑制及出血性肠炎，并且，体内消除非线形性、个体差异大。且需要静脉持续用药，病人顺应性差，从而限制了5-Fu的应用。2010版中国药典收载有5-Fu乳膏剂，但其药物释放速度快，且在皮肤中储存少，难于维持有效浓度，导致用药频率高。

泡囊(Niosomes)是非离子表面活性剂单独或与其它脂质混合，在溶液中以自组装方式形成、结构类似于生物膜的新型给药系统。它的结构组成及体内外性质与脂质体非常相似，而且它们也同样具有组织相容性和细胞亲和性。然而泡囊却因不含易氧化变质的磷脂，而更加稳定。由于泡囊包载、传递药物，可提高药物稳定性，调整药物的体内分布，并缓慢释放药物，大大增加药物的生物利用度，降低药物的毒性，提高疗效。作为新型给药系统，它对亲水药物、疏水性药物、难溶性药物均可包载，因而是一类极有前途的新型给药系统。将药物制备成皮肤局部用泡囊给药系统，可增加药物对皮肤表层的透过与吸收，并可在皮肤内形成药物贮库，向作用部位持续释放药物，提高生物利用度，降低毒副作用。但泡囊混悬液对皮肤的附着性差，直接使用，药物容易滑落损失。

凝胶剂(gels)是将药物与新型高分子药用辅料如卡伯母、羧甲基纤维素钠等，制成的均一或混悬的半固体制剂。这种制剂的粘附性好，生物相容性高，可提高局部药物浓度，对药物具有缓释、控释作用，可延长作用时间，增加生物利用度，降低毒副作用，提高疗效。但药物不能在皮内储留蓄积。

针对近年来全球性环境污染严重及人们对生活的观点和态度的变化，我国各大城市各类皮肤病发病率、复发率均高居不下，且呈现出泛滥趋势，已对社会稳定造成一定程度的威胁。应力求克服现有制剂的不足，使5-Fu在皮肤局部形成皮内药物贮库，浓度维持在较高水平，增加生物利用度，减少全身不良反应，提高疗效。因此，结合泡囊与凝胶优势的泡囊凝胶剂，作为皮肤病用药具有显著的高效低毒特点，可显著提升现有制剂的治疗效果。

发明内容