[发明专利]一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼于2004首次在美国上市，适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌。厄洛替尼碱(或称厄洛替尼)，化学名为N-(3-乙炔苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺的，结构式如下所示：

US5747498最先报道了盐酸厄洛替尼的合成方法，文中实施例20提到了使用快速硅胶柱来分离纯化厄洛替尼碱粗品，再将其转化成盐酸盐。该专利中采硅胶纯化的方法在工业生产上很难应用。

US6900221报道了通过4-氯-6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉与3-氨基苯基乙炔在甲苯和乙腈的混合直接反应得到盐酸厄洛替尼晶型A或晶型A、B的混合物，由于盐酸厄洛替尼的溶解性很低，因此很难通过进一步重结晶的方法来纯化该产品。

WO2008012105中提到了厄洛替尼碱的晶型Form Ⅰ、Form Ⅱ、Form Ⅲ，它们的药用组合物以及它们在治疗癌症中的应用。其中Form Ⅰ、Form Ⅲ为水合物形式，Form Ⅱ为无水物形式。该专利报道的Form Ⅰ对含水量有较高要求，在制备过程中容易得到Form Ⅰ和FormⅡ混晶，而且Form Ⅱ、Form Ⅲ是通过将含有厄洛替尼碱的有机溶剂在室温和环境条件下风干得到，无法应用于工业化生产。

WO2009024989主要描述一种新的厄洛替尼碱的水合物晶型(含水量：1～10％)，但从该水合物的XRD来看，实际上得到的是Form Ⅰ和FormⅡ混晶，所以并不能得到单一的高纯度晶型。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够适合工业化生产、稳定、高纯度的厄洛替尼碱的新晶型。

本发明的第一方面，提供了一种新的厄洛替尼碱晶型Form IV，其X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰位于8.26±0.2，9.16±0.2，10.36±0.2，10.80±0.2，12.90±0.2，17.80±0.2，21.32±0.2，24.08±0.2，25.02±0.2，28.82±0.2度。Form IV的X-射线粉末衍射图谱见图1(其中“±0.2”为允许的测量误差范围)。

Form IV的红外吸收图谱特征峰位于740，769，946，1052，1073，1098，1245，1333，1361，1448，1513，3265cm^-1。Form IV的红外图谱见图2。

Form IV的DSC扫描显示熔点位于132.37～137.46℃。DSC扫描图谱见图3。

本发明还提供了厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ的制备方法，其特征在于将厄洛替尼碱粗品在选自包含有甲酸乙酯，乙酸丁酯或乙酸异丙酯的溶剂体系中进行结晶。优选在包含有甲酸乙酯的溶剂体系中进行结晶。

其中厄洛替尼碱粗品的制备方法可以参考化合物专利WO 1996030347例20。

这里的溶剂体系，可以是完全或基本上由甲酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯任一种或多种溶剂组成；优选在上述酯类溶剂基础上，再添加一种或多种助溶剂，其中助溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、乙腈、DMF。

一般来说，当不添加助溶剂时，那么酯类溶剂的用量相对于1g厄洛替尼碱粗品优选为10～80ml；当添加助溶剂时，那么酯类溶剂的用量相对于1g厄洛替尼碱粗品优选为1～40ml，助溶剂相对于厄洛替尼碱粗品的用量优选为1～5ml。

制备厄洛替尼碱晶型Form Ⅳ的一般的操作过程如下：

(a)将厄洛替尼碱粗品与溶剂混合，加热使其溶解；

(b)搅拌下冷却至室温，继续冷却至0～5℃，析出沉淀；

(c)分离，烘干得到厄洛替尼离碱晶型Form Ⅳ。

本发明提供的制备厄洛替尼碱晶型Form IV的方法采用毒性很小的酯类作为溶剂，并且制备方法安全、简单、可操作性强，易于实现工业化生产的特点，且得到的产品晶型单一。Form IV在吸湿性实验和稳定性实验考察中均未发生明显变化，这对于新晶型在药物应用上也是非常有利的。

本发明厄洛替尼碱晶型Form IV的制备过程也是一种纯化厄洛替尼碱的过程，进一步通过盐酸溶液酸化可以得到高纯度的盐酸厄洛替尼。所述的盐酸溶液选自：盐酸醇类溶液、盐酸醚类溶液、盐酸酯类溶液。

本发明还提供了一种高纯度的盐酸厄洛替尼晶型Form A的过程，包含以下步骤：