[发明专利]一种氯替泼诺的提纯方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾体类抗炎药物氯替泼诺的提纯工艺。

背景技术

氯替泼诺(Loteprednol etabonate)是由Pharmos Corp.公司开发的一种新型皮质激素甾体类抗炎药物，其化学名为17α-〔(乙氧甲酰基)氧基〕-11β-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氯甲基酯，结构如下：

FDA于1997年批准在美国首次上市，2000年又在英国上市。本品是新型药物-软药(soft drug)的典型代表，被称为软药皮质激素甾体药物，具有抗眼角膜炎、各种眼内炎症和抗过敏作用，其全身毒性小的特点已被药理学研究证实，有很好的发展前景，和妥布霉素的复方制剂也已上市，国内对该药的研究也逐渐深入。

文献^【1】报道氯替泼诺专利合成方法见式1：

式1

该反应采用四氢呋喃和正己烷混合溶剂精制，得到的产品含有大量的杂质，需要通过柱分离的方法达到分离纯化的目的，不适合工业化生产。

而文献^【2】采用如下工艺，见式2：

式2

该工艺最后产物采用丙酮精制，尽管纯度能达到98％左右，但仍有近2％的杂质难于去除，达不到药用的要求。为此，我们通过大量的试验摸索，终于发现了用有机醇类作为溶剂精制率提纯氯替泼诺的方法，该方法能将产品的纯度提高到99.5％以上，而且收率稳定，重现性好，适合工业化生产。

发明内容

本发明目的在于提供一种简单、收率高、产品纯度好的氯替泼诺提纯方法。

采用丙酮、正己烷和四氢呋喃混合溶剂进行精制研究，发现氯替泼诺的有关物质杂质超标，难于满足药用的需要，而且收率较低，通过大量的实验研究，发现用有机醇类代替丙酮或者四氢呋喃和正己烷混合溶剂对氯替泼诺进行精制，不但收率高，而且产品纯度好，更适合工业化生产需要。

本发明的氯替泼诺提纯方法所选有机溶剂为乙醇、异丙醇、甲醇等，其中氯替泼诺和溶剂的重量、体积比值为1∶10～1∶15，精制加热的温度为50～100℃，优选所选溶剂的沸点，精制前加入活性碳的量根据产品的颜色而定，比例在1～10％，结晶时间在12～96小时，优选48小时。

以下实例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

具体实施方式：

发明所采用的试剂及材料为：

1、氯替泼诺粗品，自制

2、无水乙醇，市售，分析纯

3、异丙醇，市售，分析纯

4、甲醇，市售，分析纯

5、活性炭，市售 分析纯

实例1

取氯替泼诺粗品50克，加入到1000毫升的四颈圆底烧瓶中，加入无水乙醇500毫升，加热回流，内温78.5℃，搅拌溶解后，稍降温，加入活性碳25克，继续搅拌10分钟，热滤，滤液自然冷却到室温，自然结晶，密闭放置48小时后，抽滤，少量乙醇洗涤，50℃真空干燥，得到氯替泼诺精品43克，收率为86％，用HPLC检测，含量为99.6％，有关物质杂质峰的含量都在0.1％以下。

实例2

取氯替泼诺粗品50克，加入到1000毫升的四颈圆底烧瓶中，加入异丙醇600毫升，加热回流，内温82.5℃，搅拌溶解后，稍降温，加入活性碳25克，继续搅拌10分钟，热滤，滤液自然冷却到室温，自然结晶，密闭放置48小时后，抽滤，少量乙醇洗涤，50℃真空干燥，得到氯替泼诺精品42克，收率为84％，用HPLC检测，含量为99.5％，有关物质杂质峰的含量都在0.1％以下。

实例3

取氯替泼诺粗品50克，加入到1000毫升的四颈园底烧瓶中，加入无水700毫升，加热回流，内温64.5℃，搅拌溶解后，稍降温，加入活性碳30克，继续搅拌10分钟，热滤，滤液自然冷却到室温，自然结晶，密闭放置48小时后，抽滤，少量乙醇洗涤，50℃真空干燥，得到氯替泼诺精品40克，收率为80％，用HPLC检测，含量为99.5％，有关物质杂质峰的含量都在0.1％以下。

参考文献

1、GB 2079755A

2、J Steroid Biochem Mol Biol 1991，38：149-154