[发明专利]布南色林结晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶(布南色林，Blonanserin)结晶的制备方法。

背景技术

布南色林作为新一代的抗精神分裂药，具有一个完全创新的化学结构，临床用于抗精神病，具多巴胺和5-羟色胺受体双重拮抗剂活性，不良反应率较其他阳性药低。临床研究表明，本品相对于已上市的氟哌啶醇和利培酮，均有相当或更好的疗效，更低的不良反应发生率。

布南色林(Blonanserin)，化学名为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶，化学结构式：

发明内容

本发明的目的在于提供一种布南色林2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶结晶，临床用于抗精神病治疗。

本发明的另一个目的在于提供适合工业化生产的布南色林结晶的制备法。

本发明的再一个目的在于提供含有布南色林结晶的药物组合物。为实现上述目的，本发明提供过如下的技术方案：

一种布南色林结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在7.78±0.2，9.92±0.2，10.70±0.2，12.00±0.2，13.04±0.2，15.68±0.2，16.08±0.2，17.52±0.2，18.04±0.2，18.50±0.2，18.74±0.2，19.18±0.2，19.72±0.2，20.10±0.2，20.56±0.2，21.00±0.2，22.70±0.2，24.68±0.2，25.28±0.2，25.96±0.2，27.28±0.2，25.92±0.2，30.74±0.2，31.74±0.2，36.42±0.2有特征峰；红外吸收图谱在2919±5cm¹，2822±5cm¹，1585±5cm¹，1507±5cm^-1处有吸收峰；其DSC吸热转变在124℃。

本发明所述的布南色林结晶，其X射线粉末衍射2θ位置19.18±0.2处衍射强度为100％。

本发明公开了布南色林结晶的制备方法，其特征在于：将布南色林粗品溶解在有机溶剂中，待完全溶解后，再慢慢冷却至23-27℃，保温90-100分钟，降至-9至-5℃，保温3～5小时，过滤，加热干燥至恒重，得到同一布南色林晶体；其中所述的有机溶剂包括：(1)乙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、石油醚或乙酸丁酯单一溶剂；

(2)乙醇和异丙醇的混合溶剂。

其中(1)的单一溶剂或(2)的混合溶剂用量为布南色林粗品的1.5～30倍ml/g。优选(1)的单一溶剂或(2)的混合溶剂用量为布南色林粗品的的5～10倍ml/g，特别是乙醇与异丙醇混合溶剂的重量份数比为0.5∶1～2∶1。

本发明所述的溶解在有机溶剂中指的是：在40℃至溶剂的回流温度下加热溶解。

本发明人经过大量的实验，选择了多种安全、低毒、药用可接受的溶剂，如采用乙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、石油醚、乙酸丁酯单一溶剂经重结晶方法均能得到本发明的布南色林晶型。进一步采用乙醇和异丙醇的混合溶剂，其比例为0.5∶1～2∶1。经重结晶方法也能得到本发明的布南色林晶型。

重结晶的过程包括：将2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶(布南色林，Blonanserin)在乙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、石油醚或乙酸丁酯单一溶剂或乙醇和异丙醇的混合溶剂中加热，待完全溶解后，再慢慢冷却至25±2℃，保温90分钟，降至-7±2℃保温3～5小时，过滤，加热干燥至恒重，得到同一种布南色林的晶型。

本发明制备的布南色林(Blonanserin)结晶具有如下的特征：

1.X-射线粉末衍射：

仪器：日本理学D/max2500型X射线衍射仪；

靶：Cu-K a辐射2θ扫描范围：0-50°

阶跃角：0.04℃

计算时间：0.5秒

管压：40KV

管流：100mA

扫描速度：8℃/min

滤片：石墨单色器