[发明专利]一种非布司他水溶性衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种非布司他水溶性衍生物及其制备方法。

技术背景

非布司他，化学名：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，主要用于高尿酸血症的治疗。

非布司他在水中几乎不溶，导致非布司他口服制剂的溶出特别困难，在制剂工艺中需要先将非布司他进行超微粉化，增加了制剂工艺的复杂性和制剂的生产成本。

在非布司他的分子结构中，存在一个裸露的羧基，很容易与各种有机碱成盐，提高其在水中的溶解度。

发明内容

本发明提供一种通式I所示的非布司他水溶性衍生物。

其中，M代表胆碱、赖氨酸、精氨酸、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺。赖氨酸或精氨酸，可以是L构型、D构型或者DL构型。

本发明还提供这些化合物的制备方法，可以用M所代表的碱直接中和非布司他，然后通过常规的结晶手段使产品结晶析出。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1非布司他胆碱盐(I1)的制备

将非布司他5.0g悬浮于30ml甲醇中，加入6.7g25％胆碱的甲醇溶液，很快溶解成淡黄色透明溶液，加入100ml乙醚，搅拌至有大量固体析出，过滤，乙醚洗，45℃真空干燥，得白色针状晶体5.2g。ESI-MS：339.2(M+Na⁺)。元素分析：C(59.83％)，H(7.41％)，N(9.97％)，S(7.61％)；计算值：C(59.65％)，H(7.32％)，N(10.06％)，S(7.82％)。

实施例2非布司他赖氨酸(I2)的制备

将非布司他5.0g悬浮于35ml甲醇中，加入2.9克L-赖氨酸，搅拌使溶解，加入80ml乙醚，搅拌至有大量固体析出，过滤，乙醚洗，45℃真空干燥，得白色晶体5.6g。ESI-MS：339.3(M+Na⁺)。元素分析：C(57.12％)，H(6.54％)，N(12.11％)，S(6.93％)；计算值：C(57.26％)，H(6.59％)，N(11.95％)，S(6.84％)。

实施例3非布司他三乙胺盐(I3)的制备

将非布司他5.0g悬浮于30ml甲醇中，加入1.6g三乙胺，很快溶解成透明溶液，加入65ml乙醚，搅拌至有大量固体析出，过滤，乙醚洗，45℃真空干燥，得白色针状晶体3.8g。ESI-MS：339.2(M+Na⁺)。元素分析：C(63.28％)，H(7.48％)，N(10.06％)，S(7.68％)；计算值：C(63.02％)，H(7.63％)，N(10.17％)，S(7.85％)。

实施例4非布司他三乙醇胺盐(I4)的制备

将非布司他5.0g悬浮于30ml甲醇中，加入2.35g三乙醇胺，很快溶解成透明溶液，加入100ml乙醚，搅拌至有大量固体析出，过滤，乙醚洗，45℃真空干燥，得白色针状晶体4.6g。ESI-MS：339.1(M+Na⁺)。元素分析：C(56.76％)，H(6.71％)，N(9.03％)，S(6.89％)；计算值：C(56.85％)，H(6.57％)，N(9.12％)，S(6.72％)。

实施例5水溶解度实验