[发明专利]抑制碳酸酐酶Ⅱ的磺胺类化合物及合成方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种抑制碳酸酐酶II的磺胺类化合物及合成方法与用途。

背景技术

高原地区约占我国国土面积的26％，多属战略要地，主要集中在青海、新疆和西藏地区。随着高原经济建设和旅游业的迅速发展以及中印边界紧张局势的加剧，进入高原地区的人群(含部队)越来越多。急性高原反应是由平原进入高原(海拔＞2500m)或由高原进入更高海拔地区时的常见病和多发病，发病率达50％～70％。特点是发病急，发展快，发病机制目前不明，如治疗不及时往往危及生命。高原低氧等因素引起的急性高原反应，已经成为威胁高原经济建设从业人员、高原部队官兵身体健康和劳动能力的关键问题。实践证明，平原人在由平原进入高原的过程中阶梯习服复合适应性体格锻炼是促进高原习服、预防急性高原反应最有效的措施。然而，绝大多数进入高原的人群如旅游者和登山者等均认为适应过程浪费时间，通常依靠服用药物来达到快速登高原的目的。在突发的军事事件或应急情况下，如2010年4月青海玉树抗震救灾时，要求大批救援人员或大部队快速进入高原，锻炼与高原适应不符合战备要求。因此，急性高原反应预防药物的研究最具实际意义。

国内调查表明，海拔2500m以上地区急性高原反应发病率达60％以上。多年来，国内一直致力于研制针对高原缺氧的药物。近半个世纪来，国内研究和使用的预防急性高原反应、提高机体缺氧耐力的药物大多以中草药为主，主要根据中医对高原病的认识，认为其症因气虚、血虚和伤阴所致，故采用补气、活血、养阴的疗法提高机体抗缺氧的耐力。军事医学科学院研制的针对高原头疼的氨扑苯，针对高原呕吐的消呕宁，改善营养状况、提高劳动能力的“高能合剂”和“高原维康片”，西藏军区总医院研制的高原康、兰州军区第十八医院研制的高原西氏胶囊等，对防治急性高原反应仅有部分缓解作用，且起效较慢，疗效局限，上述方剂多为医院或科研单位自制产品，由于尚无新药证书，不能正式装备使用。目前，国内防治急性高原反应药物还属空白，尚无高效、安全，具有自主知识产权的急性高原反应特效防治药物。

美国、印度、墨西哥等高原地区辽阔的国家，在高原、宇航、运动员训练等低氧领域内就低氧所致多种疾病的发病机制及其防治措施开展了大量研究工作，并取得了一些成就。国外报道，海拔4000m以上急性高原反应发病率约为50％～80％。早在半个世纪前，国外就提出用酸性药或饮料如酸性合剂等以对抗初入高原时的碱血症。随后又用兴奋药如苯丙胺、咖啡因、利尿药等不下数十种之多，但迄今为止，所有急性高原反应预防药物效果均有限。高原低氧暴露时，人体出现呼吸代偿，CO₂排出过多，血液CO₂分压降低，出现头痛、呕吐、睡眠障碍等急性高原反应症状。碳酸酐酶抑制剂可有效缓解上述症状。近年来，碳酸酐酶抑制剂醋氮酰胺已成为防治急性高原反应的关键性药物，它是美军陆军环境医学研究所研制的防治急性高原反应和改善高原睡眠障碍的首选药物，1994年获得美国FDA批准正式用于临床，是针对这一适应证的唯一药物。服用醋氮酰胺250mg，每天2次或500mg缓释片，每天 1次，对大多数人来说都可改善气体交换和运动效率，减轻急性高原反应症状。但是醋氮酰胺容易引起高氯性代谢性酸中毒、四肢麻木、胃肠道不适、意识模糊、恶心、厌食、困倦、多尿和耳鸣等不良反应，少数患者可见粒细胞缺乏及血小板缺乏，长期服用可加重低钾血症，低钠血症，电解质紊乱及代谢性酸中毒的症状。一股不良反应发生率为64.1％，严重影响高原从业人员(含部队)的作业能力，限制了其作为预防药物的推广使用。另外，醋氮酰胺在中国人群中防治急性高原反应的效果欠佳。