[发明专利]1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物及其盐、制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种能作为新型的选择性α₁肾上腺素受体阻滞剂能松弛主动脉、前列腺及膀胱颈尿道平滑肌，能用于治疗高血压、下尿路梗阻或前列腺增生的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物的结构及其制备方法和应用。属于药物化学领域。

背景技术

我国高血压患病总人数居世界首位，据资料2001年报道，我国高血压患病总人数逾1.2亿。高血压有多种严重并发症，如出血性脑卒中、心机梗塞、心衰、脑血管栓塞等器官损伤等，是威胁人类健康的主要原因之一。

α₁受体阻滞剂属于作用于血管平滑肌的抗高血压药，以哌唑嗪(prazosin)为代表的α₁受体阻滞剂与钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂一起，被认为是最重要的三大类选择性血管扩张剂。

前列腺增生症(BPH)是老年男性的常见疾病，在40岁左右男性中约5-10％出现前列腺增生的病理改变，患病率随年龄增长而上升，80岁达80％。目前治疗前列腺增生的药物基本分两类：一类采用5α-还原酶抑制剂抑制前列腺增生；另一类采用α₁-受体阻滞剂舒张前列腺平滑肌细胞，以达到缓解尿路梗阻的目的，后者效果比较显著。病理研究证实，前列腺增生以基质(平滑肌和结缔组织)增生为主，文献报道前列腺增生基质主要含α₁-AR。大量体外研究证实，人和动物尿道和前列腺收缩主要是由于α₁-AR介导的交感神经兴奋所致。人前列腺中α₁-AR介导的前列腺平滑肌收缩反应，具有升高尿道内压的作用，这可能是BPH产生尿路梗阻的一个重要因素。近年来的研究表明，α₁-受体阻滞剂的研究重点是在寻找具有高选择性的α₁-受体亚型药物上。

因此，开发α₁-受体亚型选择性的药物可找到对前列腺增生、下尿路梗阻的治疗具有更强的选择性、更好的疗效、更低的毒副作用的药物或对降低血压作用更强的药物。本专利合成了一系列1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物及盐，以寻找具有α₁-受体亚型选择性的治疗高血压和前列腺增生药物。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种可用作治疗前列腺增生、下尿路梗阻或高血压的药物1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物(化合物I)。

本发明的目的之二在于提供一种上述所述化合物I的制备方法。

本发明的目的之三在于提供一种上述所述化合物I的可药用盐。

本发明的目的之四在于提供一种上述所述化合物I的可药用盐的制备方法。

本发明的目的之五在于提供一种涉及含有化合物I的药物组合物以及式II、式III化合物中间体，这些中间体可用于制备化合物I。

本发明的目的之六在于提供一种本发明所述化合物I的应用领域。

本发明的目的之一，主要通过以下技术方案实现：

1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物，其结构如化合物I所示：

               化合物I                        化合物II

化合物III                              化合物IV

其中：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₁’，R₂’为氢、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、卤素取代。

本发明的目的之二，主要通过以下技术方案实现：

1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物I的制备方法，其特征是具有以下步骤：

(1)4-羟基吲哚与环氧氯丙烷反应制备3-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷(化合物II)；

(2)二氯二乙醇胺盐酸盐与取代苯胺反应制备取代苯基哌嗪(化合物III)；

(3)3-(4-吲哚氧基)-1，2环氧丙烷II与苯基哌嗪III反应制得1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物I。

本发明的目的之二，还可以通过以下技术方案实现：