[发明专利]一种确定重氮甲烷产率的方法及制备重氮甲烷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种确定重氮甲烷产率的方法及制备重氮甲烷的方法。

背景技术

重氮甲烷是一种重要的有机合成中间体，在制药领域有非常重要的应用。由于其具有极强的反应活性，重氮甲烷可以作为甲基化试剂与羧酸、酚等带有活泼氢原子的化合物发生反应生成相应的甲酯或甲醚，同时仅伴随产生唯一副产物氮气。但是，由于重氮甲烷在室温下为不稳定的黄色气体，具有强致癌性和剧毒性，且易燃易爆，从而给制备、储存和使用过程都增加了操作难度和安全隐患。

US5817778A披露了一种间歇反应制备重氮甲烷及检验重氮甲烷产率的方法。该方法是将溶解于二乙醚中的二甲基亚硝基苯磺酰胺缓慢滴入含有二乙醚、二乙二醇一甲醚和40％KOH水溶液的烧瓶中，在48℃～53℃反应生成重氮甲烷，产率为70～85％。反应后用质量浓度为20％的醋酸滴加入烧瓶中与重氮甲烷反应生成乙酸甲酯和氮气，直到烧瓶中重氮甲烷的颜色完全消失，通过计算消耗的醋酸量来检验重氮甲烷的产率。此种方法需要严格控制二甲基亚硝基苯磺酰胺的滴加速度和反应温度以防止重氮甲烷在气相或液相中由于浓度过高和温度过高而爆炸，利用质量浓度为20％的醋酸滴加来检验重氮甲烷的产率的方法也因为副反应的影响无法准确检测。

US6962983B2披露了另一种间歇反应制备重氮甲烷的方法。该方法是将浓度为15％的KOH水溶液与浓度为22.1％的二甲基亚硝基苯磺酰胺的二甲基亚砜溶液在40℃下注入反应器中反应。反应生成的重氮甲烷被从反应器底部通入的氮气带出，然后通入苯甲酸的二甲醚溶液中进行反应，通过检测苯甲酸甲酯的产率来计算重氮甲烷的产率，所得最高产率为96％。该方法中所述反应过程需要严格控制氮气流量以确保重氮甲烷能够全部排除的同时保证重氮甲烷蒸汽在气相中不超过爆炸极限。

Michael Struempel等人，将KOH的异丙醇溶液、二甲基亚硝基苯磺酰胺的必醇溶液和苯甲酸的异丙醇和水按摩尔比1∶1为溶剂的溶液在微反应器中通过两步连续的反应制备重氮甲烷并检验重氮甲烷的产率(GreenChemistry 2008，10，41-43)。然而，该方法在利用微反应技术排除了安全隐患的同时，由于副反应的产生，降低了重氮甲烷及其转化物的产率，并且降低了检验重氮甲烷产率的准确度。该文献中披露的通过该方法检测出的重氮甲烷的产率普遍低于50％，最高产率仅为75％。

所以，工业上迫切需要一种既高效高产，又安全可靠的制备重氮甲烷的方法。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种确定重氮甲烷产率的方法。

根据本发明的一个实施例，所提供确定重氮甲烷产率的方法包括步骤：

将包括重氮甲烷的一个产品样品与烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在一个微反应装置中混合反应，以得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的混合物，和

检测所述混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量，以计算得到所述重氮甲烷的产率。

在所述微反应装置中混合反应的时间为9s～65s，所述混合反应的温度为25℃～45℃，优选30℃～40℃。所述检测所述烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量的方法优选气相色谱法、高效液相色谱法或者紫外分光光度计法。

本发明的另一个目的是提供一种制备重氮甲烷的方法。

根据本发明的另一个实施例，所提供制备重氮甲烷的方法包括步骤：

使N-亚硝基化合物的二甲基亚砜溶液或者二甲基亚砜和乙醚的混合溶液与强碱的甲醇溶液在第一微反应装置中混合反应，得到包括重氮甲烷的第一混合物，所述在第一微反应装置中混合反应的时间为10s～50s，所述混合反应的温度为15℃～45℃，所述N-亚硝基化合物为分子结构式为R1-N(NO)-R2，R1为甲基，R2为吸电子基团的化合物；

使所述第一混合物的一个样品与烷基乙酸或者苯甲酸的甲醇溶液在第二微反应装置中混合反应，得到含有烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的第二混合物，所述在第二微反应装置中混合反应的时间为9s～65s，所述混合反应的温度为25℃～45℃；和

检测所述第二混合物中烷基甲酯或者苯甲酸甲酯的产量，以计算得到所述重氮甲烷的产率。

所述N-亚硝基化合物优选分子结构式为R1-N(NO)-R2，R1为甲基，R2为包含磺酰基或者羰基的吸电子基团的化合物，尤其优选二甲基亚硝基苯磺酰胺。所述强碱优选为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或其混合物。

所述在第一微反应装置中混合反应的时间优选11s～40s。所述在第一微反应装置中混合反应的温度优选20℃～40℃。