[发明专利]一种纳米多烯紫杉醇脂质体的控制合成方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及药物载体的制备领域，更具体地讲，涉及多烯紫杉醇纳米脂质体的一种控制合成方法。

【背景技术】

多烯紫杉醇是紫杉烷类化合物，具有较好的生物利用度，抗癌活性优于紫杉醇，具有一定的毒副作用，以血液学毒性为主，表现为白细胞下降和贫血。因此人们设法降低药物对人体的毒副作用和提高药物的生物利用度。脂质体是类脂双分子层形成的超微型球体，类似生物膜结构，它能将药物包裹于囊内而成为一种新型药物载体。其基本组分--磷脂是生物体内固有的成分，可以在生物体内经生物转化而降解，具有无毒性及免疫原性。多烯紫杉醇脂质体能减少药物毒性，并增加其在生物体内的药物作用时间和提高生物利用度。

目前，文献中介绍的多烯紫杉醇脂质体的制备方法主要有两类，分别为薄膜分散法和逆向蒸发法制备法。薄膜分散法为传统脂质体的制备方法(见参考文献：刘韬，黄红兵等.多西紫杉醇脂质体的制备及稳定性考察.China Pharmacy，2007，25(18)：1958)，是将药物、磷脂和胆固醇等溶于有机溶剂后，旋转蒸发成膜，用缓冲溶液水化后，可进行超声，挤出或高压均质制得脂质体注射剂，目前运用较为广泛。逆向蒸发-超声法(见参考文献：多烯紫杉醇脂质体新剂型及其制备方法专利号：200710007668)，是将药物和磷脂等溶于有机溶剂，同时加入缓冲溶液，超声乳化，再减压蒸发至凝胶形成，继续减压蒸发形成水性混悬液。两种方法都存在产物中有机溶剂残留导致脂质体安全性下降，颗粒单分散性差不利于体系稳定，药物的包封率偏低等不足之处。

传统制备法获得的脂质体，在制备过程中必须要使用氯仿，乙醚、甲醇等有机溶剂，这对环境和人体都是有害的。因此，近年国际上已开始研究安全可靠、方便快速、可控制调节的微粒制备新技术。近些年来，随着人们对超临界流体性质的认识不断深入，超临界流体在材料领域中的应用得到广泛重视，超临界流体技术已经渗入生命科学与技术的诸多领域。

超临界二氧化碳流体是一种环境友好型溶剂，在制备结束后易于与产物分离且不造成环境污染，并具备优良溶剂的特性。超临界二氧化碳流体不仅有液体的高密度、强溶解性和高传热系数的性质，而且有近似于气体的粘度和扩散系数。在临界点附近，流体的物性随温度和压力的变化十分敏感。这些特殊性质使超临界二氧化碳流体技术在萃取分离、化学反应工程、生物工程、石油化工、环境保护等领域都有广泛应用。

通常，超临界流体制备脂质体分为两类。一类(见参考文献：Sachin Naik，Deepa Patel.Preparation of PEGylated liposomes of docetaxel using supercritical fluid technology.J.of Supercritical Fluids.2010，54：110-119)是用有机溶剂溶解药物、磷脂、胆固醇等物质，得到的混合溶液放入高压釜中，通入二氧化碳气体，当体系到达稳定状态时，将上述含有药物和磷脂等物质的溶液通过一定速度的二氧化碳气流喷射出去。首先形成的是前体脂质体，再溶解在缓冲溶液中，最终形成脂质体溶液；还有一类(见参考文献：谢芳.超临界技术制备低水溶性药物脂质体实验研究)是首先将药物、磷脂及乙醇或有机溶剂形成W/O型胶束体系，将上述混合均匀的乳液通入CO₂达到超临界状态后，大量的CO₂进入到溶液内部形成了反胶束溶液。在反胶束中，磷脂作为一种表面活性剂，它的非极性基团在外与非极性的有机溶剂接触，而极性基团则排列在内形成一个极性核(polar core)。此极性核具有溶解极性物质的能力，极性核溶解水后，就形成了“水池”(water pool)，体系经平衡释放压力后得乳白色胶体溶液。此类技术是通过“反胶束”原理，自发地形成纳米尺度的聚集体，是一种常用于制备亲水性药物，但并不适用于类似多烯紫杉醇等脂溶性药物脂质体的方法。

现有多烯紫杉醇脂质体的制备方法，存在着颗粒粒径大且分布较宽、单分散性和稳定性差、粒径大小不可控、药物是通过缓释释放、包封率偏低、残留有机溶剂，与杂质等难以分离等问题。

【发明内容】

本发明所要解决的技术问题是，提供一种能控制合成出粒径小、分散均匀、包封率高，可温控释放药物的多烯紫杉醇纳米脂质体，且通过改变制备压力控制合成具有不同粒径和包封率的多稀紫杉醇脂质体的控制合成方法。

为了解决上述问题，本发明提供一种纳米多烯紫杉醇脂质体的控制合成方法，低压成膜-高压孵化自组装形成囊泡，包括如下步骤：