[发明专利]一类水溶性紫杉烷类药物的制备方法和应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一种水溶性药物制备方法与应用，特别涉及一种水溶性紫杉烷类药物，它们的制备方法及其在临床肿瘤治疗中的应用。 

背景技术：

紫杉烷类药物一般包括紫杉醇及其衍生物，多烯紫杉醇及其衍生物。紫杉醇是白色或类白色粉末，其分子式为C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量为853.9，脂溶性强，易溶于氯仿、乙醇等有机溶剂；多烯紫杉醇是白色或类白色粉末，其分子式为C₄₃H₅₅NO₁₃，脂溶性较强，易溶于氯仿、乙醇、丙酮等有机溶剂；紫杉烷类药物的溶解度非常低，其中紫杉醇的溶解度小于0.004g/L，而多西紫杉醇的溶解度小于0.01g/L。 

紫杉醇(Taxol )和多烯紫杉醇(Taxotere )分别在1992年及1996年经美国药物食品管理局批准为抗癌新药，用于治疗卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌、肺癌以及头颈部癌，其临床使用剂型均采用静脉注射。紫杉醇和多烯紫杉醇的作用机制相似，主要是与游离的微管次体结合，并且不断促进微管聚合，进而干扰有丝分裂和细胞复制的进行；在一些组织培养中可以发现，多烯紫杉醇比紫杉醇具有更强的有丝分裂抑制作用。 

紫杉醇和多烯紫杉醇的水溶性非常差，这给开发注射剂带来了很大的问题。为了改善紫杉醇在水溶液中的溶解度，一些静脉滴注用的紫杉醇组合物中应用了Cremophor EL(聚乙氧基蓖麻油和环氧乙烷的缩合产物)。Cremophor EL已被证实是有较大毒副作用，在给狗静脉给药后会产生血管舒张、呼吸困难、昏睡、低血压和死亡，而且该溶媒具有血管高致敏性，使得紫杉醇注射剂在临床上的应用受到很多限制。同样，多烯紫杉醇(Taxotere )注射液中含有聚山梨酯-80(Tween-80)作为增溶剂，静脉注射也可能产生溶血等反应。所以人们一直想用新技术来提供更好的临床用药方式。显然，开发更多水溶性好、而且安全和有效 的新型紫杉烷类注射剂，是非常必要的。 

通过制备水溶性前药可以较好地解决紫杉烷类药物的水溶性问题。在此领域已有一些研究和报导。包括：2’端成盐(磺化、酰化、鎓盐、硫代硫酸盐)，2’或7’端连接聚氨基酸，连接臂连接水溶性的高分子(PEG作为载体，氨基酸或寡肽，苹果酸或柠檬酸作为连接臂)。有专利(中国专利公开号CN1895676)报道合成以聚乙二醇为载体，羟基乙酸或乳酸作为连接臂的紫杉烷类水溶性前药，与紫杉醇相比，水溶性和抑瘤率明显增强。另有报道(中国专利公开号CN101724021A)在紫杉醇2’或7’羟基上连接多肽(奥曲肽或其类似物)，可以增加药物的水溶性，同时复合物具有良好的靶向作用。 

但另一方面，如何让前药在体内适时地降解成原型药是另一个重要的问题。目前关于肿瘤环境靶向给药的研究思路引人注目，一般包括pH敏感和酶敏感二种策略。后者是利用肿瘤组织中特有的酶系统，选择一些此类酶的底物作为联结剂，并联结到水溶性大分子和抗癌药物之间，由于联系剂对肿瘤组织有选择性，可以在肿瘤组织中被肿瘤组织特有的酶所降解，并释放出抗癌药物的原型分子，从而发挥特异性的抗肿瘤效果。这种靶向给药的思路可以提高疗效，并且降低药物的毒性。有专利(中国专利公开号CN1629150)报道合成了一种聚乙二醇脂肪族聚酯嵌段共聚物的紫杉醇前药，其高分子载体具有生物可降解性，进入体内后，在脂肪酶的作用下，药物很容易从结合部位解离。 

组织蛋白酶B(C_B)是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，其分子量为30KDa。在多种肿瘤中，由于C_B可以催化多种细胞外基质元件降解，其与肿瘤的发生和转移密切相关。C_B也直接激活溶酶体介导的细胞基质降解。只有在如肿瘤、风湿性关节炎一类的病理情况下，C_B才存在于细胞外。C_B可以特异性识别多肽中-HN-Val-Cit-CONH片段(红色部分)并切断Cit羧基端的酰胺键，产生的中间体PABC-X-Drug会进一步发生电子迁移，发生1，6-消除，从而释放出药物。 

本发明通过大量的研究工作证明，在PTX和PEG中间联结VC或VC-PABC， 化合物的水溶性大幅度提高，可以很容易地制备紫杉烷类的水溶性注射剂；而且通过研究，意外发现，此类偶联物的毒性明显降低，体内抗肿瘤作用与PTX没有显著性差异，这意味着临床应用时可以提高剂量，增加疗效。 

发明内容：