[发明专利]戊糖多聚硫酸酯用于制备治疗糖尿病肾病的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及戊糖多聚硫酸酯在制药领域中的用途，尤其是特别涉及一种戊糖多聚硫酸酯用于制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化和糖尿病的并发症(特别是糖尿病肾病)是威胁人类健康的重要疾病。近年来随着人们对这些疾病发病机理认识的深入，已把它们正式列入了慢性炎症性疾病的范畴。在实验研究方面，抑制慢性炎症，包括应用阿士匹灵类的药物，对这些疾病的治疗均有一定的作用。但由于炎症的发生发展有众多的因素参与，单用阿士匹灵类的药物效果有限。因此目前还急需开发作用于其它因素，可长期临床使用的药物。

戊糖多聚硫酸酯(Pentosan polysulfate，PPS)是一种半合成的多聚体，在结构上和肝素相近。但由于戊糖多聚硫酸酯硫化程度较肝素高且携带更多的负电荷，戊糖多聚硫酸酯的抗凝活性只有肝素的十五分之一。更重要的是，戊糖多聚硫酸酯可被口服吸收，用药途径方便。

戊糖多聚硫酸酯是目前国际上唯一的一个美国FDA批准的用于治疗间质性膀胱炎的口服药物。临床近二十年的观察显示，该药副作用小，长期使用安全性高。在实验研究方面，戊糖多聚硫酸酯已报导可以用于动脉粥样硬化，前列腺增生，肿瘤，蛋白病，以及用于抗凝治疗。此外，戊糖多聚硫酸酯可能还对动静脉血管通路具有保护作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种戊糖多聚硫酸酯的一种新的医药用途，或者具体来说戊糖多聚硫酸酯用于制备治疗糖尿病肾病的药物中的用途。

在I型和II型糖尿病病人中，有约20％的病人发展为糖尿病肾病。糖尿病肾病的早期表现是尿中出现微量白蛋白，用PPS治疗这些病人，可以预防糖尿病肾病的发生与发展；PPS单独使用或与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体抑制剂联合应用，可以治疗临床已确诊的糖尿病肾病。

因此，本发明采用的技术方案是，戊糖多聚硫酸酯用于制备治疗糖尿病肾病的药物中的用途。

所述的戊糖多聚硫酸酯包括其生理上可接受的盐。

所述的戊糖多聚硫酸酯其分子量范围在约200-12000道尔顿，可因分离方法的不同而发生变化。所述戊糖多聚硫酸酯可按现有方法提取或制备，一种合成方法是人山毛榉等的皮中或其他植物源中提取出多糖骨架木聚糖，然后用磺化剂如氯磺酸或三氯磺酰和酸处理得到戊糖多聚硫酸酯。戊糖多聚硫酸酯一般用氢氧化钠处理得到其钠盐，具有如下式所示的结构：

申请人研究发现，戊糖多聚硫酸酯除在背景技术中已发现的在预防和治疗人类疾病中作用外，还具有抑制肾脏炎症，特别是糖尿病肾病的作用。我们发现其具体的作用机制是：1)减少炎症因子，包括是肿瘤坏死因子或脂多糖对巨噬细胞(一种炎症细胞)和肾脏细胞(系膜细胞，足突细胞，近端肾小管细胞)的炎症刺激作用。由于慢性炎症是一个炎症因子，炎症细胞，和脏器细胞三者之间相互作用，形成恶性循环的过程。戊糖多聚硫酸酯的这一作用使其成为新的一种治疗慢性炎症性疾病的药物。2)抑制核因子κB(一个增强炎症反应的关键的转录因子)。在炎症的情况下，核因子κB活性增强，是导致炎症发展的重要因子。筛选针对核因子κB的药物是治疗炎症的一个重要策略。3)减少炎症因子所致足细胞蛋白通透性的增加。足细胞蛋白通透性增加是慢性炎症性肾脏病病人发生蛋白尿的一个重要原因。由于戊糖多聚硫酸酯的上述抑制肾脏炎症和抗凝活血的作用，其制得的药物可用于糖尿病肾病的治疗。

为更好地理解本发明，以下体外细胞实验和动物实验所取得的结果用来说明戊糖多聚硫酸酯在治疗糖尿病肾病中的作用。

1、戊糖多聚硫酸酯(PPS)对脂多糖所致巨噬细胞炎症的影响

用脂多糖(1ug/ml)刺激从小鼠腹腔分离收获的巨噬细胞来诱导炎症。一部分细胞在脂多糖刺激的同时加入PPS(100-300ug/ml)。48小时后，收集细胞上淸，测定上清中的单核细胞趋化蛋白1作为炎症的指标。结果显示，PPS对脂多糖诱导的巨噬细胞炎症具有明显的抑制作用。

2、戊糖多聚硫酸酯(PPS)对肿瘤坏死因子所致肾脏细胞炎症的影响

用肿瘤坏死因子(10ng/ml)刺激从小鼠肾脏分离培养的系膜细胞来诱导炎症。一部分细胞在肿瘤坏死因子刺激的同时加入PPS(100-300ug/ml)。24小时后，收集细胞上淸，测定上清中单核细胞趋化蛋白1作为炎症的指标。结果显示，PPS对肿瘤坏死因子诱导的系膜细胞炎症具有明显的抑制作用。

3、PPS对肿瘤坏死因子所致核因子κB活性的影响