[发明专利]一种用于治疗痤疮的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有类维A酸和过氧化苯甲酰的治疗座疮的水性凝胶以及相关的制备该水性凝胶的方法。

背景技术

痤疮又叫青春痘、面皰或粉刺、毛囊炎，是由于毛囊及皮脂腺阻塞、发炎所引发的一种皮肤病。单独运用类维A酸治疗座疮已经很普遍，表皮角质形成细胞、黑色素细胞及真皮成纤维细胞都是类维A酸作用的重要靶细胞。过氧化苯甲酰也是治疗座疮应用最为广泛的药物之一，过氧化苯甲酰的作用机理尚不完全清楚，但认为主要是由于它对痤疮丙酸杆菌有杀菌能力，另外用过氧化苯甲酰治疗的病人表现出脂质和游离脂肪酸降低和轻度脱屑同时粉刺和痤疮皮损减少。类维A酸或过氧化苯甲酰还通常和克林霉素磷酸酯制成复方制剂应用于临床。

另外临床上将类维A酸凝胶和过氧化苯甲酰凝胶联合治疗痤疮，能够更有效、全面、快速的治疗座疮，获得满意临床疗效。

但是制备类维A酸与过氧化苯甲酰凝胶会引发许多问题，如药物的稳定性等。

过氧化苯甲酰有效性主要是与其分解有关，在过氧化苯甲酰与皮肤接触时会分解产生自由基，而自由基的氧化性导致了治疗痤疮的效果。但是由于过氧化苯甲酰属于强氧化剂，其化学性质特别不稳定，使其难于制备成最终制剂产品。

此外，大多数类维A酸对于天然氧化、可见光和紫外线特别敏感，在强氧化剂的存在下则更为敏感，由于过氧化苯甲酰是强氧化剂，对类维A酸进行氧化降解的同时自身降解成苯甲酸，苯甲酸反过来则会对高分子胶凝剂产生解聚作用，降低体系粘度，继而产生相分离。所以如何将类维A酸和过氧化苯甲酰制成一种复方制剂，对制剂制备过程中的化学和物理稳定性提出了众多的问题。

专利CN02825846.0选择了一种PH-非依赖型凝胶剂来解决此问题，但是极大地限制了凝胶剂的选择，对成本控制和其他组分的选择提出了问题。

发明内容

本发明的作者意外地发现选择有效的抗氧剂和凝胶剂可解决类维A酸和过氧化苯甲酰复方制剂中的化学和物理稳定性的问题，而且发现此抗氧剂对一般的胶凝剂体系都有很好的化学和物理的稳定效果，大大扩大了对胶凝剂的选择范围，降低了成本，简化了操作步骤，有效地控制了产品质量。

本发明将类维A酸的局部用药应用到水性凝胶中，使用高分子材料使皮肤不适感降到很低。

本发明按《中国药典》2000年版附录“稳定性指导原则”的规定进行加速试验，用HPLC法测定制剂中类维A酸和过氧化苯甲酰的含量，筛选并验证抗氧剂及其用量来防止类维A酸被氧化。

本发明将具有生物粘附性的高分子材料作为基质，使用碱性物质将凝胶pH值控制在5～11之间。使用粘附力试验来完成高分子材料的用量的筛选，使凝胶能够有效的降低类维A酸的刺激性，且能提高药物和皮肤的接触时间，避免多次给药带来的不便。

本发明通过梯度选择不同HLB值的乳化剂配合，通过计算方法选择出合适的乳化剂配比，来达到稳定配方的功能。

本发明所涉及的凝胶组合物，包含至少一种类维A酸活性成分、过氧化苯甲酰、至少一种高分子材料的凝胶剂和抗氧剂。

本发明包含至少一种类维A酸，其所述的类维A酸活性成分是维A酸、维A酸所形成的皮肤适应的盐、同分异构体或其衍生物，在一些实施例中，本发明的类维A酸为维A酸。

本发明组合物中两种主药即过氧化苯甲酰和维A酸的用量取决于治疗的效果，并根据临床实际应用的维A酸乳膏和过氧化苯甲酰凝胶的主药的浓度得到。

类维A酸相对于组合物的质量百分含量为0.01％～20％，在一些实施例中为0.025％～10％，在一些实施例中为0.025％～0.1％，在一些实施例中为0.025％或0.1％。

过氧化苯甲酰的质量百分含量为0.01％～20％，在一些实施例中为2.5％～10％，在一些实施例中为2.5％、5％或10％。

本发明的组合物还包括质量百分含量为0.1％～10％的至少一种高分子材料的凝胶剂，在一些实施例中为0.3％～7％，在一些实施例中为0.2％～1.5％。

本发明可提及的高分子凝胶剂是卡波姆、聚卡波菲、泊洛沙姆、PVP或HPMC的一种或多种，在一些实施例中为卡波姆、聚卡波菲或泊洛沙姆的一种或多种。

本发明可提及的抗氧剂是BHT、EDTA-2Na、BHA、维生素E、维生素E醋酸酯或维生素E烟酸酯的一种或多种，在一些实施例中为EDTA-2Na和BHT、维生素E或BHA一种或多种组合成的复合抗氧剂，其中EDTA-2Na是必要的，所述复合抗氧剂总的质量百分含量在0.1％～4％，在一些实施例中为0.4％。