[发明专利]芳甲胺类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及可作为预防或治疗良性肿瘤或癌症的芳甲胺类衍生物及其药物组合物、制备方法和医药用途。

背景技术

从中草药中分离得到的许多活性天然产物往往有比较丰富的生理功能，对它们进行适当的结构改造就有可能开发出活性高、特异性强的全新药物。基于我国国情，开展以活性天然产物为基础的创新药物研究是我国新药研发工作者应该予以高度关注的研究领域。已经广泛使用的从中草药中提取得到的活性天然产物很多，黄连素是其中使用最多的天然产物之一。黄连素又名小檗碱(Berberine)，是中药黄连中的主要生物碱。我们在进行小檗碱类化合物的化学合成研究时，得到了一类芳甲胺类化合物中间体，通过查阅文献资料，我们发现该类化合物的结构与阿片生物碱那碎因(Narceine)的结构有相似之处，因此，我们进一步通过化学合成得到该类化合物的一系列类似物，并测试其针对良性肿瘤/癌症相关激酶的生物活性，以期发现一类新型的具有多靶标调控疾病网络或通路特点的结构新颖的潜在药物分子。

蛋白激酶与许多人类疾病如良性肿瘤/癌症、心血管疾病、免疫缺陷性疾病、传染病、神经性以及代谢方面疾病的发病机制密切相关，许多蛋白激酶已成为研究和开发治疗人类重大疾病药物的优秀靶标。

蛋白激酶催化蛋白质磷酸化从而改变其活性，这类酶用ATP或GTP作为磷酸基团的供体，而蛋白质中的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸等作为磷酸基团的受体。蛋白激酶是细胞信号通道中起化学修饰作用的成员，参与多种细胞功能诸如细胞生长、分裂、分化、细胞间相互作用、细胞与细胞外基质相互作用等调控。

Aurora激酶(AUR)家族是苏氨酸/丝氨酸激酶，该家族有3个成员，分别是AuroraA、Aurora B和Aurora C。Aurora家族3个成员的功能是参与调节中心体、微管功能，保证染色体的精确分离和有效的胞浆分离，它们通常都在G/M期达到高峰，调节着细胞周期中G/M转换，是调节M期进展的关键因子。Aurora激酶抑制剂是良性肿瘤/癌症分子靶向治疗的新领域，Aurora激酶抑制剂主要包含Aurora-A或Aurora-B靶点，单药已经在多种良性肿瘤/癌症细胞中显示了很强的抗良性肿瘤/癌症活力，大部分进入I期临床实验，其中VX-680已经进入II期临床实验。Aurora激酶抑制剂与化疗、放疗联合抗良性肿瘤/癌症仍然处于细胞株研究阶段，联合作用都显示了更强的抗良性肿瘤/癌症效果，而与化疗的联合大部分集中在紫杉类药物方面。Aurora激酶抑制剂的抗良性肿瘤/癌症作用与良性肿瘤/癌症细胞内的p53状态有关：只增强突变型p53或无功能p53良性肿瘤/癌症细胞对放疗和替莫唑胺化疗的敏感性。Aurora激酶抑制剂抗良性肿瘤/癌症作用的前景广阔，因为其表达广泛，与很多信号通路交叉，与放疗、化疗都有协同作用^[1][2]。

乳癌激酶(Breast tumor kinase，BRK)是1995年自转移性乳癌癌症中所找到的非受体型酪胺酸激酶(non-receptor tyrosine kinase)。由于其氨基酸序列(amino acid sequence)及蛋白质区块分析(domainstructure analysis)都和Src有很高的相似性，因此被列为Src酪胺酸激酶家族中的一员。属于Src-like酪氨酸激酶家族中的一员。其具有SH3，SH2及酪氨酸激酶催化区块。一开始是在人类具有高度转移性乳癌细胞中被发现，且其高度表现在乳癌以及许多其他的癌症细胞中，如黑色素细胞瘤以及大肠癌^[3]。

表皮生长因子受体(Epidermal grovth factor receptor，EGFR)家族包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶(RTK)以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。EGFR在许多癌症细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。ErbB2，又名HER-2/neu，是EGFR家族的第二号成员，在多种人类癌症中过度表达，如乳腺癌(25-30％)、卵巢癌(25-32％)、肺静癌(30-35％)、原发性肾细胞癌(30-40％)等^[4][5]。